Although treatable with antibiotics, tuberculosis is a leading cause of death. Mycobacterium tuberculosis antibiotic resistance is becoming increasingly common and disease control is challenging. Conventional drug susceptibility testing takes weeks to produce results, and treatment is often initiated empirically. Therefore, new methods to determine drug susceptibility profiles are urgent. Here, we used mass-spectrometry-based metabolomics to characterize the metabolic landscape of drug-susceptible (DS), multidrug-resistant (MDR) and extensively drug-resistant (XDR) M. tuberculosis. Direct infusion mass spectrometry data showed that DS, MDR, and XDR strains have distinct metabolic profiles, which can be used to predict drug susceptibility and resistance. This was later confirmed by Ultra-High-Performance Liquid Chromatography and High-Resolution Mass Spectrometry, where we found that levels of ions presumptively identified as isoleucine, proline, hercynine, betaine, and pantothenic acid varied significantly between strains with different drug susceptibility profiles. We then confirmed the identification of proline and isoleucine and determined their absolute concentrations in bacterial extracts, and found significantly higher levels of these amino acids in DS strains, as compared to drug-resistant strains (combined MDR and XDR strains). Our results advance the current understanding of the effect of drug resistance on bacterial metabolism and open avenues for the detection of drug resistance biomarkers.

中文翻译：

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代谢组学揭示耐多药和广泛耐药结核分枝杆菌的代谢谱

虽然可以用抗生素治疗，但结核病是导致死亡的主要原因。结核分枝杆菌抗生素耐药性正变得越来越普遍，疾病控制具有挑战性。传统的药敏试验需要数周才能产生结果，而且治疗通常是凭经验开始的。因此，迫切需要确定药物敏感性特征的新方法。在这里，我们使用基于质谱的代谢组学来表征药物敏感 (DS)、多重耐药 (MDR) 和广泛耐药 (XDR) 结核分枝杆菌的代谢景观。直接输注质谱数据显示 DS、MDR 和 XDR 菌株具有不同的代谢特征，可用于预测药物敏感性和耐药性。后来通过超高效液相色谱和高分辨率质谱法证实了这一点，我们发现被推测为异亮氨酸、脯氨酸、海西氨酸、甜菜碱和泛酸的离子水平在具有不同药物敏感性的菌株之间存在显着差异。然后我们确认了脯氨酸和异亮氨酸的鉴定，并确定了它们在细菌提取物中的绝对浓度，并发现与耐药菌株（MDR 和 XDR 组合菌株）相比，DS 菌株中这些氨基酸的水平显着更高。我们的研究结果推进了目前对耐药性对细菌代谢影响的理解，并为检测耐药性生物标志物开辟了道路。脯氨酸、海西宁、甜菜碱和泛酸在具有不同药物敏感性特征的菌株之间存在显着差异。然后我们确认了脯氨酸和异亮氨酸的鉴定，并确定了它们在细菌提取物中的绝对浓度，并发现与耐药菌株（MDR 和 XDR 组合菌株）相比，DS 菌株中这些氨基酸的水平显着更高。我们的研究结果推进了目前对耐药性对细菌代谢影响的理解，并为检测耐药性生物标志物开辟了道路。脯氨酸、海西宁、甜菜碱和泛酸在具有不同药物敏感性特征的菌株之间存在显着差异。然后我们确认了脯氨酸和异亮氨酸的鉴定，并确定了它们在细菌提取物中的绝对浓度，并发现与耐药菌株（MDR 和 XDR 组合菌株）相比，DS 菌株中这些氨基酸的水平显着更高。我们的研究结果推进了目前对耐药性对细菌代谢影响的理解，并为检测耐药性生物标志物开辟了道路。并发现与耐药菌株（MDR 和 XDR 组合菌株）相比，DS 菌株中这些氨基酸的水平显着更高。我们的研究结果推进了目前对耐药性对细菌代谢影响的理解，并为检测耐药性生物标志物开辟了道路。并发现与耐药菌株（MDR 和 XDR 组合菌株）相比，DS 菌株中这些氨基酸的水平显着更高。我们的研究结果推进了目前对耐药性对细菌代谢影响的理解，并为检测耐药性生物标志物开辟了道路。