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Discovery of Novel Azetidine Amides as Potent Small-Molecule STAT3 Inhibitors
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2020-12-22 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.0c01705 Christine Brotherton-Pleiss 1, 2 , Peibin Yue 1 , Yinsong Zhu , Kayo Nakamura 3 , Weiliang Chen 3 , Wenzhen Fu 1, 3 , Casie Kubota 1 , Jasmine Chen 1 , Felix Alonso-Valenteen 4 , Simoun Mikhael 4 , Lali Medina-Kauwe 4 , Marcus A Tius 1, 2 , Francisco Lopez-Tapia 1, 2 , James Turkson 1
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2020-12-22 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.0c01705 Christine Brotherton-Pleiss 1, 2 , Peibin Yue 1 , Yinsong Zhu , Kayo Nakamura 3 , Weiliang Chen 3 , Wenzhen Fu 1, 3 , Casie Kubota 1 , Jasmine Chen 1 , Felix Alonso-Valenteen 4 , Simoun Mikhael 4 , Lali Medina-Kauwe 4 , Marcus A Tius 1, 2 , Francisco Lopez-Tapia 1, 2 , James Turkson 1
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We optimized our previously reported proline-based STAT3 inhibitors into an exciting new series of (R)-azetidine-2-carboxamide analogues that have sub-micromolar potencies. 5a, 5o, and 8i have STAT3-inhibitory potencies (IC50) of 0.55, 0.38, and 0.34 μM, respectively, compared to potencies greater than 18 μM against STAT1 or STAT5 activity. Further modifications derived analogues, including 7e, 7f, 7g, and 9k, that addressed cell membrane permeability and other physicochemical issues. Isothermal titration calorimetry analysis confirmed high-affinity binding to STAT3, with KD of 880 nM (7g) and 960 nM (9k). 7g and 9k inhibited constitutive STAT3 phosphorylation and DNA-binding activity in human breast cancer, MDA-MB-231 or MDA-MB-468 cells. Furthermore, treatment of breast cancer cells with 7e, 7f, 7g, or 9k inhibited viable cells, with an EC50 of 0.9–1.9 μM, cell growth, and colony survival, and induced apoptosis while having relatively weaker effects on normal breast epithelial, MCF-10A or breast cancer, MCF-7 cells that do not harbor constitutively active STAT3.
中文翻译：
发现新型氮杂环丁酰胺作为有效的小分子 STAT3 抑制剂
我们将之前报道的基于脯氨酸的 STAT3 抑制剂优化为一系列令人兴奋的新系列 ( R )-氮杂环丁烷-2-甲酰胺类似物，具有亚微摩尔效力。与针对STAT1或STAT5活性大于18μM的效力相比， 5a 、 5o和8i分别具有0.55、0.38和0.34μM的STAT3抑制效力(IC 50 )。进一步的修饰衍生了类似物，包括7e 、 7f 、 7g和9k ，解决了细胞膜渗透性和其他物理化学问题。等温滴定量热分析证实与 STAT3 具有高亲和力结合， K D为 880 nM ( 7g ) 和 960 nM ( 9k )。 7g和9k抑制人乳腺癌、MDA-MB-231 或 MDA-MB-468 细胞中的组成型 STAT3 磷酸化和 DNA 结合活性。此外，用7e 、 7f 、 7g或9k处理乳腺癌细胞可抑制活细胞（EC 50为 0.9–1.9 μM）、细胞生长和集落存活，并诱导细胞凋亡，但对正常乳腺上皮的影响相对较弱。 MCF-10A 或乳腺癌、MCF-7 细胞不具有组成型活性 STAT3。
更新日期：2021-01-14
中文翻译：
发现新型氮杂环丁酰胺作为有效的小分子 STAT3 抑制剂
我们将之前报道的基于脯氨酸的 STAT3 抑制剂优化为一系列令人兴奋的新系列 ( R )-氮杂环丁烷-2-甲酰胺类似物，具有亚微摩尔效力。与针对STAT1或STAT5活性大于18μM的效力相比， 5a 、 5o和8i分别具有0.55、0.38和0.34μM的STAT3抑制效力(IC 50 )。进一步的修饰衍生了类似物，包括7e 、 7f 、 7g和9k ，解决了细胞膜渗透性和其他物理化学问题。等温滴定量热分析证实与 STAT3 具有高亲和力结合， K D为 880 nM ( 7g ) 和 960 nM ( 9k )。 7g和9k抑制人乳腺癌、MDA-MB-231 或 MDA-MB-468 细胞中的组成型 STAT3 磷酸化和 DNA 结合活性。此外，用7e 、 7f 、 7g或9k处理乳腺癌细胞可抑制活细胞（EC 50为 0.9–1.9 μM）、细胞生长和集落存活，并诱导细胞凋亡，但对正常乳腺上皮的影响相对较弱。 MCF-10A 或乳腺癌、MCF-7 细胞不具有组成型活性 STAT3。
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