Histone methyltransferases of the nuclear receptor-binding SET domain protein (NSD) family, including NSD1, NSD2 and NSD3, have crucial roles in chromatin regulation and are implicated in oncogenesis1,2. NSD enzymes exhibit an autoinhibitory state that is relieved by binding to nucleosomes, enabling dimethylation of histone H3 at Lys36 (H3K36)3-7. However, the molecular basis that underlies this mechanism is largely unknown. Here we solve the cryo-electron microscopy structures of NSD2 and NSD3 bound to mononucleosomes. We find that binding of NSD2 and NSD3 to mononucleosomes causes DNA near the linker region to unwrap, which facilitates insertion of the catalytic core between the histone octamer and the unwrapped segment of DNA. A network of DNA- and histone-specific contacts between NSD2 or NSD3 and the nucleosome precisely defines the position of the enzyme on the nucleosome, explaining the specificity of methylation to H3K36. Intermolecular contacts between NSD proteins and nucleosomes are altered by several recurrent cancer-associated mutations in NSD2 and NSD3. NSDs that contain these mutations are catalytically hyperactive in vitro and in cells, and their ectopic expression promotes the proliferation of cancer cells and the growth of xenograft tumours. Together, our research provides molecular insights into the nucleosome-based recognition and histone-modification mechanisms of NSD2 and NSD3, which could lead to strategies for therapeutic targeting of proteins of the NSD family.

中文翻译：

---

NSD甲基转移酶对核小体H3K36甲基化的分子基础

核受体结合 SET 结构域蛋白 (NSD) 家族的组蛋白甲基转移酶，包括 NSD1、NSD2 和 NSD3，在染色质调节中起关键作用，并与肿瘤发生有关 1,2。NSD 酶表现出一种自身抑制状态，可通过与核小体结合而缓解，从而使组蛋白 H3 在 Lys36 (H3K36)3-7 处二甲基化。然而，这种机制的分子基础在很大程度上是未知的。在这里，我们解决了与单核小体结合的 NSD2 和 NSD3 的低温电子显微镜结构。我们发现 NSD2 和 NSD3 与单核小体的结合导致接头区域附近的 DNA 解包，这有助于催化核心插入组蛋白八聚体和解包的 DNA 片段之间。NSD2 或 NSD3 与核小体之间的 DNA 和组蛋白特异性接触网络精确地定义了酶在核小体上的位置，解释了甲基化对 H3K36 的特异性。NSD 蛋白和核小体之间的分子间接触被 NSD2 和 NSD3 中的几个复发性癌症相关突变改变。含有这些突变的 NSD 在体外和细胞中具有催化活性，它们的异位表达促进癌细胞的增殖和异种移植肿瘤的生长。总之，我们的研究为 NSD2 和 NSD3 基于核小体的识别和组蛋白修饰机制提供了分子见解，这可能导致 NSD 家族蛋白质的治疗靶向策略。NSD 蛋白和核小体之间的分子间接触被 NSD2 和 NSD3 中的几个复发性癌症相关突变改变。含有这些突变的 NSD 在体外和细胞中具有催化活性，它们的异位表达促进癌细胞的增殖和异种移植肿瘤的生长。总之，我们的研究为 NSD2 和 NSD3 基于核小体的识别和组蛋白修饰机制提供了分子见解，这可能导致 NSD 家族蛋白质的治疗靶向策略。NSD 蛋白和核小体之间的分子间接触被 NSD2 和 NSD3 中的几个复发性癌症相关突变改变。含有这些突变的 NSD 在体外和细胞中具有催化活性，它们的异位表达促进癌细胞的增殖和异种移植肿瘤的生长。总之，我们的研究为 NSD2 和 NSD3 基于核小体的识别和组蛋白修饰机制提供了分子见解，这可能导致 NSD 家族蛋白质的治疗靶向策略。并且它们的异位表达促进癌细胞的增殖和异种移植肿瘤的生长。总之，我们的研究为 NSD2 和 NSD3 基于核小体的识别和组蛋白修饰机制提供了分子见解，这可能导致 NSD 家族蛋白质的治疗靶向策略。并且它们的异位表达促进癌细胞的增殖和异种移植肿瘤的生长。总之，我们的研究为 NSD2 和 NSD3 基于核小体的识别和组蛋白修饰机制提供了分子见解，这可能导致 NSD 家族蛋白质的治疗靶向策略。