Background and Objective

Anaplastic lymphoma kinase gene rearrangements (ALKr) resulting in EML4–ALK proteins occur in a subset of solid tumors and are targeted by ALK inhibitors. Given the development of drug resistance to ALK inhibitors, ALK inhibitors with different kinase selectivity are required.

Methods

This phase I, non-randomized, open-label study evaluated the dose-limiting toxicity (DLT), safety, pharmacokinetics, and antitumor activity of ASP3026, a second-generation ALK inhibitor, in Japanese patients with solid tumors. Between 1 June 2011 and 20 January 2014, 29 patients received different daily doses of ASP3026 in the escalation (25 mg, n = 3; 50 mg, n = 3; 75 mg, n = 3; 125 mg, n = 4; 200 mg, n = 3; or 325 mg, n = 7) and expansion (200 mg, n = 6) cohorts.

Results

Three patients had DLTs at the 325-mg dose: cataract exacerbation, increased aspartate transaminase and alanine transaminase, and impaired hepatic function (all Grade 3 severity). Thus, the maximum tolerated dose was 200 mg. The treatment-emergent adverse event incidence was 100%; the most common events were nausea (n = 8, 27.6%), decreased appetite (n = 10, 34.5%), and fatigue (n = 9, 31.0%) of mild or moderate severity. Six patients were positive for ALK protein and three had ALKr. Two patients achieved partial responses: one with Ewing sarcoma (75-mg dose group) and one with an ALKr-positive inflammatory myofibroblastic tumor (125-mg dose group).

Conclusion

ASP3026 at a 200-mg dose may provide therapeutic benefit for patients with solid tumors, with a tolerable safety profile.

Clinical Trial registration

This study is registered at ClinicalTrials.gov under the identifier NCT01401504 on July 25, 2011

中文翻译：

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日本实体瘤患者重复使用ASP3026的安全性和抗肿瘤活性：I期研究

背景与目的

导致EML4-ALK蛋白的间变性淋巴瘤激酶基因重排（ALKr）发生在实体瘤的一个子集中，并被ALK抑制剂靶向。随着对ALK抑制剂的耐药性的发展，需要具有不同激酶选择性的ALK抑制剂。

方法

此第一阶段（非随机，开放标签研究）评估了第二代ALK抑制剂ASP3026在日本实体瘤患者中的剂量限制性毒性（DLT），安全性，药代动力学和抗肿瘤活性。在2011年6月1日至2014年1月20日之间，有29名患者在每日递增剂量下接受不同剂量的ASP3026（25 mg，n  = 3； 50 mg，n  = 3； 75 mg，n  = 3； 125 mg，n  = 4； 200 mg，n  = 3；或325 mg，n  = 7）和扩展（200 mg，n  = 6）队列。

结果

3例患者接受325 mg剂量的DLT：白内障加重，天冬氨酸转氨酶和丙氨酸转氨酶增加以及肝功能受损（所有3级严重程度）。因此，最大耐受剂量为200mg。紧急治疗发生的不良事件发生率为100％；最常见的事件是 轻度或中度严重度的恶心（n  = 8，27.6％），食欲下降（n  = 10、34.5％）和疲劳（n = 9、31.0％）。6例ALK蛋白阳性，3例ALKr。两名患者获得了部分缓解：一名患有尤因肉瘤（75 mg剂量组），另一名患有ALKr阳性炎症性肌成纤维细胞瘤（125 mg剂量组）。

结论

200 mg剂量的ASP3026可为实体瘤患者提供治疗益处，并且具有可耐受的安全性。

临床试验注册

该研究于2011年7月25日在ClinicalTrials.gov上注册，标识为NCT01401504。