Increasing evidence indicates the pathogenetic relevance of regulatory genomic motifs for variability in the manifestation of brain disorders. In this context, cis‐regulatory effects of single nucleotide polymorphisms (SNPs) on gene expression can contribute to changing transcript levels of excitability‐relevant molecules and episodic seizure manifestation in epilepsy. Biopsy specimens of patients undergoing epilepsy surgery for seizure relief provide unique insights into the impact of promoter SNPs on corresponding mRNA expression. Here, we have scrutinized whether two linked regulatory SNPs (rs2744575; 4779C > G and rs4646830; 4854C > G) located in the aldehyde dehydrogenase 5a1 (succinic semialdehyde dehydrogenase; ALDH5A1) gene promoter are associated with expression of corresponding mRNAs in epileptic hippocampi (n = 43). The minor ALDH5A1‐GG haplotype associates with significantly lower ALDH5A1 transcript abundance. Complementary in vitro analyses in neural cell cultures confirm this difference and further reveal a significantly constricted range for the minor ALDH5A1 haplotype of promoter activity regulation through the key epileptogenesis transcription factor Egr1 (early growth response 1). The present data suggest systematic analyses in human hippocampal tissue as a useful approach to unravel the impact of epilepsy candidate SNPs on associated gene expression. Aberrant ALDH5A1 promoter regulation in functional terms can contribute to impaired γ‐aminobutyric acid homeostasis and thereby network excitability and seizure propensity.

中文翻译：

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癫痫海马中的基因表达分析揭示了一个启动子单倍型，其赋予降低的醛脱氢酶 5a1 表达和反应性

越来越多的证据表明调节基因组基序与脑部疾病表现变异性的致病相关性。在这种情况下，单核苷酸多态性 (SNP) 对基因表达的顺式调节作用有助于改变兴奋性相关分子的转录水平和癫痫发作的发作表现。接受癫痫手术以缓解癫痫发作的患者的活检标本为了解启动子 SNP 对相应 mRNA 表达的影响提供了独特的见解。在这里，我们仔细研究了位于醛脱氢酶 5a1（琥珀酸半醛脱氢酶；ALDH5A1）基因启动子中的两个连接的调节 SNP（rs2744575；4779C > G 和 rs4646830；4854C > G）是否与相应海马 mRNA 的表达相关= 43）。较小的 ALDH5A1-GG 单倍型与显着较低的 ALDH5A1 转录本丰度相关。神经细胞培养物中的补充体外分析证实了这种差异，并进一步揭示了通过关键的癫痫发生转录因子 Egr1（早期生长反应 1）调节启动子活性的次要 ALDH5A1 单倍型的范围显着受限。目前的数据表明，对人类海马组织的系统分析是揭示癫痫候选 SNP 对相关基因表达影响的有用方法。功能方面的异常 ALDH5A1 启动子调控可导致 γ-氨基丁酸稳态受损，从而导致网络兴奋性和癫痫发作倾向。神经细胞培养物中的补充体外分析证实了这种差异，并进一步揭示了通过关键的癫痫发生转录因子 Egr1（早期生长反应 1）调节启动子活性的次要 ALDH5A1 单倍型的范围显着受限。目前的数据表明，对人类海马组织的系统分析是揭示癫痫候选 SNP 对相关基因表达影响的有用方法。功能方面的异常 ALDH5A1 启动子调控可导致 γ-氨基丁酸稳态受损，从而导致网络兴奋性和癫痫发作倾向。神经细胞培养物中的补充体外分析证实了这种差异，并进一步揭示了通过关键的癫痫发生转录因子 Egr1（早期生长反应 1）调节启动子活性的次要 ALDH5A1 单倍型的范围显着受限。目前的数据表明，对人类海马组织的系统分析是揭示癫痫候选 SNP 对相关基因表达影响的有用方法。功能方面的异常 ALDH5A1 启动子调控可导致 γ-氨基丁酸稳态受损，从而导致网络兴奋性和癫痫发作倾向。目前的数据表明，对人类海马组织的系统分析是揭示癫痫候选 SNP 对相关基因表达影响的有用方法。功能方面的异常 ALDH5A1 启动子调控可导致 γ-氨基丁酸稳态受损，从而导致网络兴奋性和癫痫发作倾向。目前的数据表明，对人类海马组织的系统分析是揭示癫痫候选 SNP 对相关基因表达影响的有用方法。功能方面的异常 ALDH5A1 启动子调控可导致 γ-氨基丁酸稳态受损，从而导致网络兴奋性和癫痫发作倾向。