Alzheimer’s disease (AD) is a public health crisis that grows as populations age. Hallmarks of this neurodegenerative disease include aggregation of beta-amyloid peptides and hyperphosphorylated tau proteins in the brain. Variants of the APOE gene are the greatest known risk factors for sporadic AD. As emerging players in AD pathophysiology, extracellular vesicles (EVs) contain proteins, lipids, and RNAs and are involved in disposal of cellular toxins and intercellular communication. AD-related changes in the molecular composition of EVs may contribute to pathophysiology and lend insights into disease mechanisms. We recently adapted a method for separation of brain-derived EVs (bdEVs) from post-mortem tissues. Using this method, we isolated bdEVs from AD patients with different APOE genotypes and controls. bdEVs were counted, sized, and subjected to parallel small RNA sequencing, proteomic analysis. Although overall bdEV concentration was not affected by AD, we observed a shift towards smaller particles in AD. Also, numerous bdEV-associated RNAs (including miRNAs and tRNAs) and proteins were found to be correlated with AD pathology and APOE genotype. Some of the identified entities have been implicated previously in important AD-related pathways, including amyloid processing, neurodegeneration, and metabolic functions, etc. Prominently, AD hallmark Tau and Tau phosphorylated at threonine 231 (phosTau) were significantly increased in AD bdEVs, indicating the involvement of bdEVs in spread of Tau pathology. These findings provide further evidence that bdEVs and their molecular cargo modulate development and progression of AD.

中文翻译：

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阿尔茨海默病和载脂蛋白E基因型与脑组织细胞外囊泡的小RNA和蛋白质货物的关系

阿尔茨海默病 (AD) 是一种公共卫生危机，随着人口老龄化而加剧。这种神经退行性疾病的标志包括大脑中 β-淀粉样肽和过度磷酸化的 tau 蛋白的聚集。APOE 基因的变体是散发性 AD 的最大已知风险因素。作为 AD 病理生理学的新兴参与者，细胞外囊泡 (EV) 包含蛋白质、脂质和 RNA，并参与细胞毒素的处理和细胞间通讯。EV 分子组成的 AD 相关变化可能有助于病理生理学并有助于深入了解疾病机制。我们最近采用了一种从死后组织中分离脑源性 EVs (bdEVs) 的方法。使用这种方法，我们从具有不同 APOE 基因型和对照的 AD 患者中分离出 bdEV。bdEVs 被计数，大小，并进行平行小RNA测序、蛋白质组学分析。尽管总体 bdEV 浓度不受 AD 影响，但我们观察到 AD 中向更小颗粒的转变。此外，发现许多 bdEV 相关的 RNA（包括 miRNA 和 tRNA）和蛋白质与 AD 病理学和 APOE 基因型相关。一些已识别的实体先前已涉及重要的 AD 相关通路，包括淀粉样蛋白加工、神经变性和代谢功能等。 值得注意的是，AD 标志性 Tau 和在苏氨酸 231 (phosTau) 磷酸化的 Tau 在 AD bdEV 中显着增加，表明bdEVs 参与 Tau 病理学的传播。这些发现为 bdEV 及其分子货物调节 AD 的发展和进展提供了进一步的证据。尽管总体 bdEV 浓度不受 AD 影响，但我们观察到 AD 中向更小颗粒的转变。此外，发现许多 bdEV 相关的 RNA（包括 miRNA 和 tRNA）和蛋白质与 AD 病理学和 APOE 基因型相关。一些已识别的实体先前已涉及重要的 AD 相关通路，包括淀粉样蛋白加工、神经变性和代谢功能等。 值得注意的是，AD 标志性 Tau 和在苏氨酸 231 (phosTau) 磷酸化的 Tau 在 AD bdEV 中显着增加，表明bdEVs 参与 Tau 病理学的传播。这些发现为 bdEV 及其分子货物调节 AD 的发展和进展提供了进一步的证据。尽管总体 bdEV 浓度不受 AD 影响，但我们观察到 AD 中向更小颗粒的转变。此外，发现许多 bdEV 相关的 RNA（包括 miRNA 和 tRNA）和蛋白质与 AD 病理学和 APOE 基因型相关。一些已识别的实体先前已涉及重要的 AD 相关通路，包括淀粉样蛋白加工、神经变性和代谢功能等。 值得注意的是，AD 标志性 Tau 和在苏氨酸 231 (phosTau) 磷酸化的 Tau 在 AD bdEV 中显着增加，表明bdEVs 参与 Tau 病理学的传播。这些发现为 bdEV 及其分子货物调节 AD 的发展和进展提供了进一步的证据。许多 bdEV 相关的 RNA（包括 miRNA 和 tRNA）和蛋白质被发现与 AD 病理学和 APOE 基因型相关。一些已识别的实体先前已涉及重要的 AD 相关通路，包括淀粉样蛋白加工、神经变性和代谢功能等。 值得注意的是，AD 标志性 Tau 和在苏氨酸 231 (phosTau) 磷酸化的 Tau 在 AD bdEV 中显着增加，表明bdEVs 参与 Tau 病理学的传播。这些发现为 bdEV 及其分子货物调节 AD 的发展和进展提供了进一步的证据。许多 bdEV 相关的 RNA（包括 miRNA 和 tRNA）和蛋白质被发现与 AD 病理学和 APOE 基因型相关。一些已识别的实体先前已涉及重要的 AD 相关通路，包括淀粉样蛋白加工、神经变性和代谢功能等。 值得注意的是，AD 标志性 Tau 和在苏氨酸 231 (phosTau) 磷酸化的 Tau 在 AD bdEV 中显着增加，表明bdEVs 参与 Tau 病理学的传播。这些发现为 bdEV 及其分子货物调节 AD 的发展和进展提供了进一步的证据。包括淀粉样蛋白加工、神经变性和代谢功能等。 值得注意的是，AD bdEVs 中苏氨酸 231 (phosTau) 磷酸化的 AD 标志性 Tau 和 Tau 显着增加，表明 bdEVs 参与了 Tau 病理学的传播。这些发现为 bdEV 及其分子货物调节 AD 的发展和进展提供了进一步的证据。包括淀粉样蛋白加工、神经变性和代谢功能等。 值得注意的是，AD bdEVs 中苏氨酸 231 (phosTau) 磷酸化的 AD 标志性 Tau 和 Tau 显着增加，表明 bdEVs 参与了 Tau 病理学的传播。这些发现为 bdEV 及其分子货物调节 AD 的发展和进展提供了进一步的证据。