PI3K and PTEN are the second and third most highly mutated proteins in cancer following only p53. Their actions oppose each other. PI3K phosphorylates signaling lipid PIP2 to PIP3. PTEN dephosphorylates it back. Driver mutations in both proteins accrue PIP3. PIP3 recruits Akt and PDK1 to the membrane, promoting cell cycle progression. Here we review phosphorylation events and mutations in autoinhibition in PI3K and PTEN from the structural standpoint. Our purpose is to clarify how they control the autoinhibited states. In autoinhibition a segment or a subunit of the protein occludes its functional site. Protein-protein interfaces are often only marginally stable, making them sensitive to changes in conditions in living cells. Phosphorylation can stabilize or destabilize the interfaces. Driver mutations commonly destabilize them. In analogy to 'passenger mutations', we coin 'passenger phosphorylation' to emphasize that the presence of a phosphorylation recognition sequence logo does not necessarily imply function. Rather, it may simply reflect a statistical occurrence. In both PI3K and PTEN autoinhibiting phosphorylation events are observed in the occluding 'piece'. In PI3Kα the 'piece' is the p85α subunit. In PTEN it is the C-terminal segment. In both enzymes the stabilized interface covers the domain that attaches to the membrane. Driver mutations that trigger rotation of the occluding piece or its deletion prompt activation. To date, both enzymes lack specific, potent drugs. We discuss the implications of detailed structural and mechanistic insight into oncogenic activation and how it can advance allosteric precision oncology.

中文翻译：

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PI3Kα 和 PTEN 自身抑制中的磷酸化和驱动突变

PI3K 和 PTEN 是仅次于 p53 的癌症中第二和第三高度突变的蛋白质。他们的行为相互对立。PI3K 将信号脂质 PIP2 磷酸化为 PIP3。PTEN 将其去磷酸化。两种蛋白质的驱动突变都会产生 PIP3。PIP3 将 Akt 和 PDK1 募集到膜上，促进细胞周期进程。在这里，我们从结构的角度回顾了 PI3K 和 PTEN 中自身抑制的磷酸化事件和突变。我们的目的是阐明它们如何控制自抑制状态。在自身抑制中，蛋白质的一个片段或一个亚基会封闭其功能位点。蛋白质-蛋白质界面通常只是勉强稳定，这使得它们对活细胞条件的变化很敏感。磷酸化可以使界面稳定或不稳定。驱动突变通常会使它们不稳定。类似于 ' 乘客突变”，我们使用“乘客磷酸化”来强调磷酸化识别序列标志的存在并不一定意味着功能。相反，它可能只是反映了一个统计事件。在 PI3K 和 PTEN 中，在封闭的“片”中都观察到了自身抑制磷酸化事件。在 PI3Kα 中，“片段”是 p85α 亚基。在 PTEN 中，它是 C 端片段。在这两种酶中，稳定的界面覆盖了附着在膜上的区域。触发遮挡片旋转或其删除提示激活的驱动突变。迄今为止，这两种酶都缺乏特异性强效药物。我们讨论了详细的结构和机制洞察对致癌激活的影响，以及它如何推进变构精准肿瘤学。我们使用“乘客磷酸化”来强调磷酸化识别序列标识的存在并不一定意味着功能。相反，它可能只是反映了一个统计事件。在 PI3K 和 PTEN 中，在封闭的“片”中都观察到了自身抑制磷酸化事件。在 PI3Kα 中，“片段”是 p85α 亚基。在 PTEN 中，它是 C 端片段。在这两种酶中，稳定的界面覆盖了附着在膜上的区域。触发遮挡片旋转或其删除提示激活的驱动突变。迄今为止，这两种酶都缺乏特异性强效药物。我们讨论了详细的结构和机制洞察对致癌激活的影响，以及它如何推进变构精准肿瘤学。我们使用“乘客磷酸化”来强调磷酸化识别序列标识的存在并不一定意味着功能。相反，它可能只是反映了一个统计事件。在 PI3K 和 PTEN 中，在封闭的“片”中都观察到了自身抑制磷酸化事件。在 PI3Kα 中，“片段”是 p85α 亚基。在 PTEN 中，它是 C 端片段。在这两种酶中，稳定的界面覆盖了附着在膜上的区域。触发遮挡片旋转或其删除提示激活的驱动突变。迄今为止，这两种酶都缺乏特异性强效药物。我们讨论了详细的结构和机制洞察对致癌激活的影响，以及它如何推进变构精准肿瘤学。强调磷酸化识别序列标志的存在并不一定意味着功能。相反，它可能只是反映了一个统计事件。在 PI3K 和 PTEN 中，在封闭的“片”中都观察到了自身抑制磷酸化事件。在 PI3Kα 中，“片段”是 p85α 亚基。在 PTEN 中，它是 C 端片段。在这两种酶中，稳定的界面覆盖了附着在膜上的区域。触发遮挡片旋转或其删除提示激活的驱动突变。迄今为止，这两种酶都缺乏特异性强效药物。我们讨论了详细的结构和机制洞察对致癌激活的影响，以及它如何推进变构精准肿瘤学。强调磷酸化识别序列标志的存在并不一定意味着功能。相反，它可能只是反映了一个统计事件。在 PI3K 和 PTEN 中，在封闭的“片”中都观察到了自身抑制磷酸化事件。在 PI3Kα 中，“片段”是 p85α 亚基。在 PTEN 中，它是 C 端片段。在这两种酶中，稳定的界面覆盖了附着在膜上的区域。触发遮挡片旋转或其删除提示激活的驱动突变。迄今为止，这两种酶都缺乏特异性强效药物。我们讨论了详细的结构和机制洞察对致癌激活的影响，以及它如何推进变构精准肿瘤学。相反，它可能只是反映了一个统计事件。在 PI3K 和 PTEN 中，在封闭的“片”中都观察到了自身抑制磷酸化事件。在 PI3Kα 中，“片段”是 p85α 亚基。在 PTEN 中，它是 C 端片段。在这两种酶中，稳定的界面覆盖了附着在膜上的区域。触发遮挡片旋转或其删除提示激活的驱动突变。迄今为止，这两种酶都缺乏特异性强效药物。我们讨论了详细的结构和机制洞察对致癌激活的影响，以及它如何推进变构精准肿瘤学。相反，它可能只是反映了一个统计事件。在 PI3K 和 PTEN 中，在封闭的“片”中都观察到了自身抑制磷酸化事件。在 PI3Kα 中，“片段”是 p85α 亚基。在 PTEN 中，它是 C 端片段。在这两种酶中，稳定的界面覆盖了附着在膜上的区域。触发遮挡片旋转或其删除提示激活的驱动突变。迄今为止，这两种酶都缺乏特异性强效药物。我们讨论了详细的结构和机制洞察对致癌激活的影响，以及它如何推进变构精准肿瘤学。在 PTEN 中，它是 C 端片段。在这两种酶中，稳定的界面覆盖了附着在膜上的区域。触发遮挡片旋转或其删除提示激活的驱动突变。迄今为止，这两种酶都缺乏特异性强效药物。我们讨论了详细的结构和机制洞察对致癌激活的影响，以及它如何推进变构精准肿瘤学。在 PTEN 中，它是 C 端片段。在这两种酶中，稳定的界面覆盖了附着在膜上的区域。触发遮挡片旋转或其删除提示激活的驱动突变。迄今为止，这两种酶都缺乏特异性强效药物。我们讨论了详细的结构和机制洞察对致癌激活的影响，以及它如何推进变构精准肿瘤学。