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Reduced Lymphatic Reserve in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction
Journal of the American College of Cardiology ( IF 21.7 ) Pub Date : 2020-12-01 , DOI: 10.1016/j.jacc.2020.10.022 Giacomo Rossitto 1 , Sheon Mary 2 , Christine McAllister 3 , Karla Bianca Neves 2 , Laura Haddow 2 , John Paul Rocchiccioli 4 , Ninian Nicholas Lang 2 , Clare Louise Murphy 5 , Rhian Merry Touyz 2 , Mark Colquhoun Petrie 6 , Christian Delles 2
Journal of the American College of Cardiology ( IF 21.7 ) Pub Date : 2020-12-01 , DOI: 10.1016/j.jacc.2020.10.022 Giacomo Rossitto 1 , Sheon Mary 2 , Christine McAllister 3 , Karla Bianca Neves 2 , Laura Haddow 2 , John Paul Rocchiccioli 4 , Ninian Nicholas Lang 2 , Clare Louise Murphy 5 , Rhian Merry Touyz 2 , Mark Colquhoun Petrie 6 , Christian Delles 2
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Background Microvascular dysfunction plays an important role in the pathogenesis of heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF). However, no mechanistic link between systemic microvasculature and congestion, a central feature of the syndrome, has yet been investigated. Objectives This study aimed to investigate capillary–interstitium fluid exchange in HFpEF, including lymphatic drainage and the potential osmotic forces exerted by any hypertonic tissue Na+ excess. Methods Patients with HFpEF and healthy control subjects of similar age and sex distributions (n = 16 per group) underwent: 1) a skin biopsy for vascular immunohistochemistry, gene expression, and chemical (water, Na+, and K+) analyses; and 2) venous occlusion plethysmography to assess peripheral microvascular filtration coefficient (measuring capillary fluid extravasation) and isovolumetric pressure (above which lymphatic drainage cannot compensate for fluid extravasation). Results Skin biopsies in patients with HFpEF showed rarefaction of small blood and lymphatic vessels (p = 0.003 and p = 0.012, respectively); residual skin lymphatics showed a larger diameter (p = 0.007) and lower expression of lymphatic differentiation and function markers (LYVE-1 [lymphatic vessel endothelial hyaluronan receptor 1]: p < 0.05; PROX-1 [prospero homeobox protein 1]: p < 0.001) compared with control subjects. In patients with HFpEF, microvascular filtration coefficient was lower (calf: 3.30 [interquartile range (IQR): 2.33 to 3.88] l × 100 ml of tissue–1 × min–1 × mm Hg–1 vs. 4.66 [IQR: 3.70 to 6.15] μl × 100 ml of tissue–1 × min–1 × mm Hg–1; p < 0.01; forearm: 5.16 [IQR: 3.86 to 5.43] l × 100 ml of tissue–1 × min–1 × mm Hg–1 vs. 5.66 [IQR: 4.69 to 8.38] μl × 100 ml of tissue–1 × min–1 × mm Hg–1; p > 0.05), in keeping with blood vascular rarefaction and the lack of any observed hypertonic skin Na+ excess, but the lymphatic drainage was impaired (isovolumetric pressure in patients with HFpEF vs. control subjects: calf 16 ± 4 mm Hg vs. 22 ± 4 mm Hg; p < 0.005; forearm 17 ± 4 mm Hg vs. 25 ± 5 mm Hg; p < 0.001). Conclusions Peripheral lymphatic vessels in patients with HFpEF exhibit structural and molecular alterations and cannot effectively compensate for fluid extravasation and interstitial accumulation by commensurate drainage. Reduced lymphatic reserve may represent a novel therapeutic target.
中文翻译：
保留射血分数可减少心力衰竭患者的淋巴储备
背景微血管功能障碍在射血分数保留的心力衰竭 (HFpEF) 的发病机制中起重要作用。然而，尚未研究全身微血管系统与充血（该综合征的核心特征）之间的机制联系。目的 本研究旨在研究 HFpEF 中的毛细血管间质液体交换，包括淋巴引流和任何高渗组织 Na+ 过量所施加的潜在渗透力。方法 HFpEF 患者和年龄和性别分布相似的健康对照受试者（每组 n = 16）接受：1) 皮肤活检以进行血管免疫组织化学、基因表达和化学（水、Na+ 和 K+）分析；和 2) 静脉阻塞体积描记法以评估外周微血管滤过系数（测量毛细血管液体外渗）和等容压（高于此压力，淋巴引流无法补偿液体外渗）。结果 HFpEF 患者的皮肤活检显示小血管和淋巴管稀疏（分别为 p = 0.003 和 p = 0.012）；残留的皮肤淋巴管显示出更大的直径（p = 0.007）和淋巴分化和功能标志物的较低表达（LYVE-1 [淋巴管内皮透明质酸受体 1]：p < 0.05；PROX-1 [prospero 同源框蛋白 1]：p < 0.001) 与对照受试者相比。在 HFpEF 患者中，微血管滤过系数较低（小腿：3.30 [四分位距 (IQR)：2.33 至 3.88] l × 100 ml 组织–1 × min–1 × mm Hg–1 与 4.66 [IQR：3.70 到 6.15] μl × 100 ml 组织–1 × min–1 × mm Hg–1；p < 0.01；前臂：5.16 [IQR：3.86 至 5.43] l × 100 ml 组织–1 × min–1 × mm Hg–1 与 5.66 [IQR：4.69 至 8.38] μl × 100 ml 组织–1 × min–1 ×毫米汞柱–1；p > 0.05），与血管稀疏和未观察到任何高渗皮肤 Na+ 过量保持一致，但淋巴引流受损（HFpEF 患者与对照受试者的等容压：小腿 16 ± 4 mm Hg 与 22 ± 4 毫米汞柱；p < 0.005；前臂 17 ± 4 毫米汞柱与 25 ± 5 毫米汞柱；p < 0.001）。结论 HFpEF患者的外周淋巴管出现结构和分子改变，不能通过相应的引流有效补偿液体外渗和间质积聚。淋巴储备减少可能代表一个新的治疗目标。15] μl × 100 ml 组织–1 × min–1 × mm Hg–1；p < 0.01；前臂：5.16 [IQR：3.86 至 5.43] l × 100 ml 组织–1 × min–1 × mm Hg–1 与 5.66 [IQR：4.69 至 8.38] μl × 100 ml 组织–1 × min–1 ×毫米汞柱–1；p > 0.05），与血管稀疏和未观察到任何高渗皮肤 Na+ 过量保持一致，但淋巴引流受损（HFpEF 患者与对照受试者的等容压：小腿 16 ± 4 mm Hg 与 22 ± 4 毫米汞柱；p < 0.005；前臂 17 ± 4 毫米汞柱与 25 ± 5 毫米汞柱；p < 0.001）。结论 HFpEF患者的外周淋巴管出现结构和分子改变，不能通过相应的引流有效补偿液体外渗和间质积聚。淋巴储备减少可能代表一个新的治疗目标。15] μl × 100 ml 组织–1 × min–1 × mm Hg–1；p < 0.01；前臂：5.16 [IQR：3.86 至 5.43] l × 100 ml 组织–1 × min–1 × mm Hg–1 与 5.66 [IQR：4.69 至 8.38] μl × 100 ml 组织–1 × min–1 ×毫米汞柱–1；p > 0.05），与血管稀疏和未观察到任何高渗皮肤 Na+ 过量保持一致，但淋巴引流受损（HFpEF 患者与对照受试者的等容压：小腿 16 ± 4 mm Hg 与 22 ± 4 毫米汞柱；p < 0.005；前臂 17 ± 4 毫米汞柱与 25 ± 5 毫米汞柱；p < 0.001）。结论 HFpEF患者的外周淋巴管出现结构和分子改变，不能通过相应的引流有效补偿液体外渗和间质积聚。淋巴储备减少可能代表一个新的治疗目标。p < 0.01；前臂：5.16 [IQR：3.86 至 5.43] l × 100 ml 组织–1 × min–1 × mm Hg–1 与 5.66 [IQR：4.69 至 8.38] μl × 100 ml 组织–1 × min–1 ×毫米汞柱–1；p > 0.05），与血管稀疏和未观察到任何高渗皮肤 Na+ 过量保持一致，但淋巴引流受损（HFpEF 患者与对照受试者的等容压：小腿 16 ± 4 mm Hg 与 22 ± 4 毫米汞柱；p < 0.005；前臂 17 ± 4 毫米汞柱与 25 ± 5 毫米汞柱；p < 0.001）。结论 HFpEF患者的外周淋巴管出现结构和分子改变，不能通过相应的引流有效补偿液体外渗和间质积聚。淋巴储备减少可能代表一个新的治疗目标。p < 0.01；前臂：5.16 [IQR：3.86 至 5.43] l × 100 ml 组织–1 × min–1 × mm Hg–1 与 5.66 [IQR：4.69 至 8.38] μl × 100 ml 组织–1 × min–1 ×毫米汞柱–1；p > 0.05），与血管稀疏和未观察到任何高渗皮肤 Na+ 过量保持一致，但淋巴引流受损（HFpEF 患者与对照受试者的等容压：小腿 16 ± 4 mm Hg 与 22 ± 4 毫米汞柱；p < 0.005；前臂 17 ± 4 毫米汞柱与 25 ± 5 毫米汞柱；p < 0.001）。结论 HFpEF患者的外周淋巴管出现结构和分子改变，不能通过相应的引流有效补偿液体外渗和间质积聚。淋巴储备减少可能代表一个新的治疗目标。43] l × 100 ml 组织–1 × min–1 × mm Hg–1 与 5.66 [IQR：4.69 至 8.38] μl × 100 ml 组织–1 × min–1 × mm Hg–1；p > 0.05），与血管稀疏和未观察到任何高渗皮肤 Na+ 过量保持一致，但淋巴引流受损（HFpEF 患者与对照受试者的等容压：小腿 16 ± 4 mm Hg 与 22 ± 4 毫米汞柱；p < 0.005；前臂 17 ± 4 毫米汞柱与 25 ± 5 毫米汞柱；p < 0.001）。结论 HFpEF患者的外周淋巴管出现结构和分子改变，不能通过相应的引流有效补偿液体外渗和间质积聚。淋巴储备减少可能代表一个新的治疗目标。43] l × 100 ml 组织–1 × min–1 × mm Hg–1 与 5.66 [IQR：4.69 至 8.38] μl × 100 ml 组织–1 × min–1 × mm Hg–1；p > 0.05），与血管稀疏和未观察到任何高渗皮肤 Na+ 过量保持一致，但淋巴引流受损（HFpEF 患者与对照受试者的等容压：小腿 16 ± 4 mm Hg 与 22 ± 4 毫米汞柱；p < 0.005；前臂 17 ± 4 毫米汞柱与 25 ± 5 毫米汞柱；p < 0.001）。结论 HFpEF患者的外周淋巴管出现结构和分子改变，不能通过相应的引流有效补偿液体外渗和间质积聚。淋巴储备减少可能代表一个新的治疗目标。与血管稀疏和未观察到任何高渗皮肤 Na+ 过量保持一致，但淋巴引流受损（HFpEF 患者与对照受试者的等容压：小腿 16 ± 4 毫米汞柱对比 22 ± 4 毫米汞柱；p < 0.005；前臂 17 ± 4 毫米汞柱与 25 ± 5 毫米汞柱；p < 0.001）。结论 HFpEF患者的外周淋巴管出现结构和分子改变，不能通过相应的引流有效补偿液体外渗和间质积聚。淋巴储备减少可能代表一个新的治疗目标。与血管稀疏和未观察到任何高渗皮肤 Na+ 过量保持一致，但淋巴引流受损（HFpEF 患者与对照受试者的等容压：小腿 16 ± 4 毫米汞柱对比 22 ± 4 毫米汞柱；p < 0.005；前臂 17 ± 4 毫米汞柱与 25 ± 5 毫米汞柱；p < 0.001）。结论 HFpEF患者的外周淋巴管出现结构和分子改变，不能通过相应的引流有效补偿液体外渗和间质积聚。淋巴储备减少可能代表一个新的治疗目标。25 ± 5 毫米汞柱；p < 0.001)。结论 HFpEF患者的外周淋巴管出现结构和分子改变，不能通过相应的引流有效补偿液体外渗和间质积聚。淋巴储备减少可能代表一个新的治疗目标。25 ± 5 毫米汞柱；p < 0.001)。结论 HFpEF患者的外周淋巴管出现结构和分子改变，不能通过相应的引流有效补偿液体外渗和间质积聚。淋巴储备减少可能代表一个新的治疗目标。
更新日期：2020-12-01
中文翻译：
保留射血分数可减少心力衰竭患者的淋巴储备
背景微血管功能障碍在射血分数保留的心力衰竭 (HFpEF) 的发病机制中起重要作用。然而，尚未研究全身微血管系统与充血（该综合征的核心特征）之间的机制联系。目的 本研究旨在研究 HFpEF 中的毛细血管间质液体交换，包括淋巴引流和任何高渗组织 Na+ 过量所施加的潜在渗透力。方法 HFpEF 患者和年龄和性别分布相似的健康对照受试者（每组 n = 16）接受：1) 皮肤活检以进行血管免疫组织化学、基因表达和化学（水、Na+ 和 K+）分析；和 2) 静脉阻塞体积描记法以评估外周微血管滤过系数（测量毛细血管液体外渗）和等容压（高于此压力，淋巴引流无法补偿液体外渗）。结果 HFpEF 患者的皮肤活检显示小血管和淋巴管稀疏（分别为 p = 0.003 和 p = 0.012）；残留的皮肤淋巴管显示出更大的直径（p = 0.007）和淋巴分化和功能标志物的较低表达（LYVE-1 [淋巴管内皮透明质酸受体 1]：p < 0.05；PROX-1 [prospero 同源框蛋白 1]：p < 0.001) 与对照受试者相比。在 HFpEF 患者中，微血管滤过系数较低（小腿：3.30 [四分位距 (IQR)：2.33 至 3.88] l × 100 ml 组织–1 × min–1 × mm Hg–1 与 4.66 [IQR：3.70 到 6.15] μl × 100 ml 组织–1 × min–1 × mm Hg–1；p < 0.01；前臂：5.16 [IQR：3.86 至 5.43] l × 100 ml 组织–1 × min–1 × mm Hg–1 与 5.66 [IQR：4.69 至 8.38] μl × 100 ml 组织–1 × min–1 ×毫米汞柱–1；p > 0.05），与血管稀疏和未观察到任何高渗皮肤 Na+ 过量保持一致，但淋巴引流受损（HFpEF 患者与对照受试者的等容压：小腿 16 ± 4 mm Hg 与 22 ± 4 毫米汞柱；p < 0.005；前臂 17 ± 4 毫米汞柱与 25 ± 5 毫米汞柱；p < 0.001）。结论 HFpEF患者的外周淋巴管出现结构和分子改变，不能通过相应的引流有效补偿液体外渗和间质积聚。淋巴储备减少可能代表一个新的治疗目标。15] μl × 100 ml 组织–1 × min–1 × mm Hg–1；p < 0.01；前臂：5.16 [IQR：3.86 至 5.43] l × 100 ml 组织–1 × min–1 × mm Hg–1 与 5.66 [IQR：4.69 至 8.38] μl × 100 ml 组织–1 × min–1 ×毫米汞柱–1；p > 0.05），与血管稀疏和未观察到任何高渗皮肤 Na+ 过量保持一致，但淋巴引流受损（HFpEF 患者与对照受试者的等容压：小腿 16 ± 4 mm Hg 与 22 ± 4 毫米汞柱；p < 0.005；前臂 17 ± 4 毫米汞柱与 25 ± 5 毫米汞柱；p < 0.001）。结论 HFpEF患者的外周淋巴管出现结构和分子改变，不能通过相应的引流有效补偿液体外渗和间质积聚。淋巴储备减少可能代表一个新的治疗目标。15] μl × 100 ml 组织–1 × min–1 × mm Hg–1；p < 0.01；前臂：5.16 [IQR：3.86 至 5.43] l × 100 ml 组织–1 × min–1 × mm Hg–1 与 5.66 [IQR：4.69 至 8.38] μl × 100 ml 组织–1 × min–1 ×毫米汞柱–1；p > 0.05），与血管稀疏和未观察到任何高渗皮肤 Na+ 过量保持一致，但淋巴引流受损（HFpEF 患者与对照受试者的等容压：小腿 16 ± 4 mm Hg 与 22 ± 4 毫米汞柱；p < 0.005；前臂 17 ± 4 毫米汞柱与 25 ± 5 毫米汞柱；p < 0.001）。结论 HFpEF患者的外周淋巴管出现结构和分子改变，不能通过相应的引流有效补偿液体外渗和间质积聚。淋巴储备减少可能代表一个新的治疗目标。p < 0.01；前臂：5.16 [IQR：3.86 至 5.43] l × 100 ml 组织–1 × min–1 × mm Hg–1 与 5.66 [IQR：4.69 至 8.38] μl × 100 ml 组织–1 × min–1 ×毫米汞柱–1；p > 0.05），与血管稀疏和未观察到任何高渗皮肤 Na+ 过量保持一致，但淋巴引流受损（HFpEF 患者与对照受试者的等容压：小腿 16 ± 4 mm Hg 与 22 ± 4 毫米汞柱；p < 0.005；前臂 17 ± 4 毫米汞柱与 25 ± 5 毫米汞柱；p < 0.001）。结论 HFpEF患者的外周淋巴管出现结构和分子改变，不能通过相应的引流有效补偿液体外渗和间质积聚。淋巴储备减少可能代表一个新的治疗目标。p < 0.01；前臂：5.16 [IQR：3.86 至 5.43] l × 100 ml 组织–1 × min–1 × mm Hg–1 与 5.66 [IQR：4.69 至 8.38] μl × 100 ml 组织–1 × min–1 ×毫米汞柱–1；p > 0.05），与血管稀疏和未观察到任何高渗皮肤 Na+ 过量保持一致，但淋巴引流受损（HFpEF 患者与对照受试者的等容压：小腿 16 ± 4 mm Hg 与 22 ± 4 毫米汞柱；p < 0.005；前臂 17 ± 4 毫米汞柱与 25 ± 5 毫米汞柱；p < 0.001）。结论 HFpEF患者的外周淋巴管出现结构和分子改变，不能通过相应的引流有效补偿液体外渗和间质积聚。淋巴储备减少可能代表一个新的治疗目标。43] l × 100 ml 组织–1 × min–1 × mm Hg–1 与 5.66 [IQR：4.69 至 8.38] μl × 100 ml 组织–1 × min–1 × mm Hg–1；p > 0.05），与血管稀疏和未观察到任何高渗皮肤 Na+ 过量保持一致，但淋巴引流受损（HFpEF 患者与对照受试者的等容压：小腿 16 ± 4 mm Hg 与 22 ± 4 毫米汞柱；p < 0.005；前臂 17 ± 4 毫米汞柱与 25 ± 5 毫米汞柱；p < 0.001）。结论 HFpEF患者的外周淋巴管出现结构和分子改变，不能通过相应的引流有效补偿液体外渗和间质积聚。淋巴储备减少可能代表一个新的治疗目标。43] l × 100 ml 组织–1 × min–1 × mm Hg–1 与 5.66 [IQR：4.69 至 8.38] μl × 100 ml 组织–1 × min–1 × mm Hg–1；p > 0.05），与血管稀疏和未观察到任何高渗皮肤 Na+ 过量保持一致，但淋巴引流受损（HFpEF 患者与对照受试者的等容压：小腿 16 ± 4 mm Hg 与 22 ± 4 毫米汞柱；p < 0.005；前臂 17 ± 4 毫米汞柱与 25 ± 5 毫米汞柱；p < 0.001）。结论 HFpEF患者的外周淋巴管出现结构和分子改变，不能通过相应的引流有效补偿液体外渗和间质积聚。淋巴储备减少可能代表一个新的治疗目标。与血管稀疏和未观察到任何高渗皮肤 Na+ 过量保持一致，但淋巴引流受损（HFpEF 患者与对照受试者的等容压：小腿 16 ± 4 毫米汞柱对比 22 ± 4 毫米汞柱；p < 0.005；前臂 17 ± 4 毫米汞柱与 25 ± 5 毫米汞柱；p < 0.001）。结论 HFpEF患者的外周淋巴管出现结构和分子改变，不能通过相应的引流有效补偿液体外渗和间质积聚。淋巴储备减少可能代表一个新的治疗目标。与血管稀疏和未观察到任何高渗皮肤 Na+ 过量保持一致，但淋巴引流受损（HFpEF 患者与对照受试者的等容压：小腿 16 ± 4 毫米汞柱对比 22 ± 4 毫米汞柱；p < 0.005；前臂 17 ± 4 毫米汞柱与 25 ± 5 毫米汞柱；p < 0.001）。结论 HFpEF患者的外周淋巴管出现结构和分子改变，不能通过相应的引流有效补偿液体外渗和间质积聚。淋巴储备减少可能代表一个新的治疗目标。25 ± 5 毫米汞柱；p < 0.001)。结论 HFpEF患者的外周淋巴管出现结构和分子改变，不能通过相应的引流有效补偿液体外渗和间质积聚。淋巴储备减少可能代表一个新的治疗目标。25 ± 5 毫米汞柱；p < 0.001)。结论 HFpEF患者的外周淋巴管出现结构和分子改变，不能通过相应的引流有效补偿液体外渗和间质积聚。淋巴储备减少可能代表一个新的治疗目标。
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