In the context of the COVID-19 pandemic, we describe here the singular metabolic background that constrains enveloped RNA viruses to evolve toward likely attenuation in the long term, possibly after a step of increased pathogenicity. Cytidine triphosphate (CTP) is at the crossroad of the processes allowing SARS-CoV-2 to multiply, because CTP is in demand for four essential metabolic steps. It is a building block of the virus genome, it is required for synthesis of the cytosine-based liponucleotide precursors of the viral envelope, it is a critical building block of the host transfer RNAs synthesis and it is required for synthesis of dolichol-phosphate, a precursor of viral protein glycosylation. The CCA 3′-end of all the transfer RNAs required to translate the RNA genome and further transcripts into the proteins used to build active virus copies is not coded in the human genome. It must be synthesized de novo from CTP and ATP. Furthermore, intermediary metabolism is built on compulsory steps of synthesis and salvage of cytosine-based metabolites via uridine triphosphate that keep limiting CTP availability. As a consequence, accidental replication errors tend to replace cytosine by uracil in the genome, unless recombination events allow the sequence to return to its ancestral sequences. We document some of the consequences of this situation in the function of viral proteins. This unique metabolic setup allowed us to highlight and provide a raison d’être to viperin, an enzyme of innate antiviral immunity, which synthesizes 3ʹ-deoxy-3′,4ʹ-didehydro-CTP as an extremely efficient antiviral nucleotide.

中文翻译：

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通往SARS-CoV-2衰减的途径：CTP合成的代谢压力决定了病毒的进化

在COVID-19大流行的背景下，我们在这里描述了单一的代谢背景，该背景限制了被包膜的RNA病毒长期向可能的减毒方向发展，可能是在致病性增加之后。胞苷三磷酸（CTP）处于使SARS-CoV-2繁殖的过程的十字路口，因为CTP需要四个基本的代谢步骤。它是病毒基因组的组成部分，是病毒包膜的基于胞嘧啶的脂核苷酸前体的合成所必需的，它是宿主转移RNA合成的关键组成部分，并且是合成磷酸多氢酚所必需的，病毒蛋白糖基化的前体。人类基因组中未编码将RNA基因组和进一步的转录本转化为用于构建活性病毒拷贝的蛋白质所需的所有转移RNA的CCA 3'-末端。它必须从CTP和ATP重新合成。此外，中间代谢建立在经由三磷酸尿苷的基于胞嘧啶的代谢物的合成和补救的强制性步骤上，从而限制了CTP的可用性。结果，除非重组事件使序列返回其祖先序列，否则偶然的复制错误趋向于用基因组中的尿嘧啶替代胞嘧啶。我们记录了这种情况在病毒蛋白功能中的一些后果。这种独特的新陈代谢设置使我们能够突出显示并提供 中间代谢建立在经由三磷酸尿苷的基于胞嘧啶的代谢物的合成和补救的强制性步骤上，从而限制了CTP的可用性。结果，除非重组事件使序列返回其祖先序列，否则偶然的复制错误趋向于用基因组中的尿嘧啶替代胞嘧啶。我们记录了这种情况在病毒蛋白功能中的一些后果。这种独特的新陈代谢设置使我们能够突出显示并提供 中间代谢建立在经由三磷酸尿苷的基于胞嘧啶的代谢物的合成和补救的强制性步骤上，从而限制了CTP的可用性。结果，除非重组事件使序列返回其祖先序列，否则偶然的复制错误趋向于用基因组中的尿嘧啶替代胞嘧啶。我们记录了这种情况在病毒蛋白功能中的一些后果。这种独特的新陈代谢设置使我们能够突出显示并提供 我们记录了这种情况在病毒蛋白功能中的一些后果。这种独特的新陈代谢设置使我们能够突出显示并提供 我们记录了这种情况在病毒蛋白功能中的一些后果。这种独特的新陈代谢设置使我们能够突出显示并提供存在的理由来viperin，先天抗病毒免疫的一种酶，它合成3'-脱氧-3'，4'-二脱氢CTP作为一种极其有效的抗病毒核苷酸。