The human zinc finger antiviral protein (ZAP) recognizes RNA by binding to CpG dinucleotides. Mammalian transcriptomes are CpG-poor, and ZAP may have evolved to exploit this feature to specifically target non-self viral RNA. Phylogenetic analyses reveal that ZAP and its paralogue PARP12 share an ancestral gene that arose prior to extensive eukaryote divergence, and the ZAP lineage diverged from the PARP12 lineage in tetrapods. Notably, The CpG content of modern eukaryote genomes varies widely, and ZAP-like genes arose subsequent to the emergence of CpG-suppression in vertebrates. Human PARP12 exhibited no antiviral activity against wild type and CpG-enriched HIV-1, but ZAP proteins from several tetrapods had antiviral activity when expressed human cells. In some cases, ZAP antiviral activity required a TRIM25 protein from the same or a related species, suggesting functional co-evolution of these genes. Indeed, a hypervariable sequence in the N-terminal domain of ZAP contributed to species-specific TRIM25 dependence in antiviral activity assays. Crosslinking immunoprecipitation coupled with RNA sequencing revealed that ZAP proteins from human, mouse, bat and alligator exhibit a high degree of CpG-specificity, while some avian ZAP proteins appear more promiscuous. Together, these data suggest that the CpG- rich RNA directed antiviral activity of ZAP-related proteins arose in tetrapods, subsequent to the onset of CpG suppression in certain eukaryote lineages, with subsequent species-specific adaptation of cofactor requirements and RNA target specificity.

中文翻译：

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锌指抗病毒蛋白的起源和进化

人类锌指抗病毒蛋白（ZAP）通过与CpG二核苷酸结合来识别RNA。哺乳动物的转录组缺乏CpG，ZAP可能已经进化为利用此功能来特异性靶向非自身病毒RNA。系统发育分析表明，ZAP及其旁系PARP12共有一个祖先基因，该祖先基因在真核生物广泛散布之前出现，并且ZAP谱系与PARP12谱系在四足动物中发散了。值得注意的是，现代真核生物基因组中CpG的含量差异很大，并且在脊椎动物中出现CpG抑制后出现了ZAP样基因。人PARP12对野生型和富含CpG的HIV-1没有抗病毒活性，但是来自几个四足动物的ZAP蛋白在表达人细胞时具有抗病毒活性。在某些情况下，ZAP抗病毒活性需要来自相同或相关物种的TRIM25蛋白，表明这些基因在功能上共同进化。实际上，在抗病毒活性测定中，ZAP N末端结构域中的高变序列促成物种特异性TRIM25依赖性。交联免疫沉淀和RNA测序表明，来自人，小鼠，蝙蝠和短吻鳄的ZAP蛋白表现出高度的CpG特异性，而一些禽类ZAP蛋白则显得更加混杂。总之，这些数据表明，在某些真核生物谱系中开始抑制CpG之后，伴随着辅因子需求和RNA靶标特异性的物种特异性适应，四足动物中出现了ZAP相关蛋白的富含CpG的RNA定向抗病毒活性。实际上，在抗病毒活性测定中，ZAP N末端结构域中的高变序列促成物种特异性TRIM25依赖性。交联免疫沉淀和RNA测序表明，来自人，小鼠，蝙蝠和短吻鳄的ZAP蛋白表现出高度的CpG特异性，而一些禽类ZAP蛋白则显得更加混杂。总之，这些数据表明，在某些真核生物谱系中开始抑制CpG之后，伴随着辅因子需求和RNA靶标特异性的物种特异性适应，四足动物中出现了ZAP相关蛋白的富含CpG的RNA定向抗病毒活性。实际上，在抗病毒活性测定中，ZAP N末端结构域中的高变序列促成物种特异性TRIM25依赖性。交联免疫沉淀和RNA测序表明，来自人，小鼠，蝙蝠和短吻鳄的ZAP蛋白表现出高度的CpG特异性，而一些禽类ZAP蛋白则显得更加混杂。总之，这些数据表明，在某些真核生物谱系中开始抑制CpG之后，伴随着辅因子需求和RNA靶标特异性的物种特异性适应，四足动物中出现了ZAP相关蛋白的富含CpG的RNA定向抗病毒活性。交联免疫沉淀和RNA测序表明，来自人，小鼠，蝙蝠和短吻鳄的ZAP蛋白表现出高度的CpG特异性，而一些禽类ZAP蛋白则显得更加混杂。总之，这些数据表明，在某些真核生物谱系中开始抑制CpG之后，伴随着辅因子需求和RNA靶标特异性的物种特异性适应，四足动物中出现了ZAP相关蛋白的富含CpG的RNA定向抗病毒活性。交联免疫沉淀与RNA测序相结合表明，来自人，小鼠，蝙蝠和扬子鳄的ZAP蛋白表现出高度的CpG特异性，而一些禽类ZAP蛋白显得更加混杂。总之，这些数据表明，在某些真核生物谱系中出现CpG抑制作用之后，伴随着辅因子需求和RNA靶点特异性的物种特异性适应，四足动物中出现了ZAP相关蛋白的富含CpG的RNA定向抗病毒活性。