A clinical trial in Familial Adenomatous Polyposis (FAP) patients demonstrated that sulindac plus erlotinib (SUL+ERL) had good efficacy in the duodenum and colon, but toxicity issues raised concerns for long-term prevention. We performed a biomarker study in the polyposis in rat colon (Pirc) model, observing phosphorylated extracellular signal-related kinase (pErk) inhibition in colon polyps for up to 10 days after discontinuing ERL+SUL administration. In a follow-up study lasting 16 weeks, significant reduction of colon and small intestine (SI) tumor burden was detected, especially in rats given 250 ppm SUL in the diet plus once-a-week intragastric dosing of ERL at 21 or 42 mg/kg body weight (BW). A long-term study further demonstrated antitumor efficacy in the colon and SI at 52 weeks, when 250 ppm SUL was combined with once-a-week intragastric administration of ERL at 10, 21 or 42 mg/kg BW. Tumor-associated matrix metalloproteinase-7 (Mmp7), tumor necrosis factor (Tnf) and early growth response 1 (Egr1) were decreased at 16 weeks by ERL+SUL, and this was sustained in the long-term study for Mmp7 and Tnf. Based on the collective results, the optimal dose combination of ERL 10 mg/kg BW plus 250 ppm SUL lacked toxicity, inhibited molecular biomarkers, and exhibited effective antitumor activity. We conclude that switching from continuous to once-per-week ERL, given at one-quarter of the current therapeutic dose, will exert good efficacy with standard of care SUL against adenomatous polyps in the colon and SI, with clinical relevance for FAP patients before or after colectomy.

中文翻译：

---

在家族性腺瘤性息肉病的 Apc 突变模型中优化厄洛替尼加舒林酸给药方案预防肠癌

一项针对家族性腺瘤性息肉病 (FAP) 患者的临床试验表明，苏林酸加厄洛替尼 (SUL+ERL) 在十二指肠和结肠中具有良好的疗效，但毒性问题引发了对长期预防的担忧。我们在大鼠结肠息肉病 (Pirc) 模型中进行了一项生物标志物研究，在停止 ERL+SUL 给药后长达 10 天的时间内，观察了结肠息肉中磷酸化细胞外信号相关激酶 (pErk) 的抑制作用。在一项持续 16 周的后续研究中，检测到结肠和小肠 (SI) 肿瘤负荷显着降低，特别是在饮食中给予 250 ppm SUL 加上每周一次灌胃 21 或 42 mg 的 ERL 的大鼠中/公斤体重（BW）。一项长期研究进一步证明了 52 周对结肠和 SI 的抗肿瘤功效，当 250 ppm SUL 与 10、21 或 42 mg/kg BW 每周一次的 ERL 灌胃联合使用时。ERL+SUL 在 16 周时降低了肿瘤相关基质金属蛋白酶 7 (Mmp7)、肿瘤坏死因子 (Tnf) 和早期生长反应 1 (Egr1)，这在 Mmp7 和 Tnf 的长期研究中得以持续。基于集体结果，ERL 10 mg/kg BW 加 250 ppm SUL 的最佳剂量组合缺乏毒性，抑制分子生物标志物，并表现出有效的抗肿瘤活性。我们得出结论，以当前治疗剂量的四分之一从连续 ERL 转换为每周一次 ERL，将在标准护理 SUL 中对结肠和 SI 中的腺瘤性息肉产生良好的疗效，与之前的 FAP 患者具有临床相关性或结肠切除术后。ERL+SUL 在 16 周时降低了肿瘤相关基质金属蛋白酶 7 (Mmp7)、肿瘤坏死因子 (Tnf) 和早期生长反应 1 (Egr1)，这在 Mmp7 和 Tnf 的长期研究中得以持续。基于集体结果，ERL 10 mg/kg BW 加 250 ppm SUL 的最佳剂量组合缺乏毒性，抑制分子生物标志物，并表现出有效的抗肿瘤活性。我们得出结论，以当前治疗剂量的四分之一从连续 ERL 转换为每周一次 ERL，将在标准护理 SUL 中对结肠和 SI 中的腺瘤性息肉产生良好的疗效，与之前的 FAP 患者具有临床相关性或结肠切除术后。ERL+SUL 在 16 周时降低了肿瘤相关基质金属蛋白酶 7 (Mmp7)、肿瘤坏死因子 (Tnf) 和早期生长反应 1 (Egr1)，这在 Mmp7 和 Tnf 的长期研究中得以持续。基于集体结果，ERL 10 mg/kg BW 加 250 ppm SUL 的最佳剂量组合缺乏毒性，抑制分子生物标志物，并表现出有效的抗肿瘤活性。我们得出结论，以当前治疗剂量的四分之一从连续 ERL 转换为每周一次 ERL，将在标准护理 SUL 中对结肠和 SI 中的腺瘤性息肉产生良好的疗效，与之前的 FAP 患者具有临床相关性或结肠切除术后。这在 Mmp7 和 Tnf 的长期研究中得到了维持。基于集体结果，ERL 10 mg/kg BW 加 250 ppm SUL 的最佳剂量组合缺乏毒性，抑制分子生物标志物，并表现出有效的抗肿瘤活性。我们得出结论，以当前治疗剂量的四分之一从连续 ERL 转换为每周一次 ERL，将在标准护理 SUL 中对结肠和 SI 中的腺瘤性息肉产生良好的疗效，与之前的 FAP 患者具有临床相关性或结肠切除术后。这在 Mmp7 和 Tnf 的长期研究中得到了维持。基于集体结果，ERL 10 mg/kg BW 加 250 ppm SUL 的最佳剂量组合缺乏毒性，抑制分子生物标志物，并表现出有效的抗肿瘤活性。我们得出结论，以当前治疗剂量的四分之一从连续 ERL 转换为每周一次 ERL，将在标准护理 SUL 中对结肠和 SI 中的腺瘤性息肉产生良好的疗效，与之前的 FAP 患者具有临床相关性或结肠切除术后。