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Small Molecule Phenotypic Screen Identifies Novel Regulators of LDLR Expression
ACS Chemical Biology ( IF 3.5 ) Pub Date : 2020-12-03 , DOI: 10.1021/acschembio.0c00851 Navasona Krishnan 1 , Xiaoying Chen 2, 3 , Diana Donnelly-Roberts 1 , Eric G Mohler 1 , David M Holtzman 2, 3, 4 , Sujatha M Gopalakrishnan 1
ACS Chemical Biology ( IF 3.5 ) Pub Date : 2020-12-03 , DOI: 10.1021/acschembio.0c00851 Navasona Krishnan 1 , Xiaoying Chen 2, 3 , Diana Donnelly-Roberts 1 , Eric G Mohler 1 , David M Holtzman 2, 3, 4 , Sujatha M Gopalakrishnan 1
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Alzheimer’s Disease (AD) is a progressive neurodegenerative disease and the most common cause of dementia. The current treatment options for AD are limited to ameliorating cognitive decline temporarily and not reversing or preventing the progression of dementia. Hence, more effective therapeutic strategies are needed to combat this devastating disease. The low-density lipoprotein receptor has been shown to modulate the neuronal metabolism of cholesterol and apolipoprotein E, a major genetic risk factor for AD. LDLR overexpression in mice has been shown to increase amyloid-β clearance and reduce amyloid deposition. We conducted a phenotypic screen to identify novel signaling pathways and targets that regulate LDLR expression in glial cells using an annotated compound library of approximately 29 000 compounds. The screen identified novel targets such as polo like kinase 1 (PLK1), activin receptor like kinase 5 (ALK5), and serotonin transporter (SERT). We used genetic, chemical biology and pathway analysis to confirm the target hypothesis. This work highlights that phenotypic screening is a promising strategy to identify novel mechanisms and targets for therapeutic intervention of complex neurodegenerative disorders.
中文翻译：
小分子表型筛选确定LDLR表达的新型调节剂。
阿尔茨海默氏病（AD）是一种进行性神经退行性疾病，也是痴呆症的最常见原因。目前用于AD的治疗选择限于暂时改善认知能力下降，并且不能逆转或预防痴呆的发展。因此，需要更有效的治疗策略来对抗这种破坏性疾病。低密度脂蛋白受体已被证明可调节胆固醇和载脂蛋白E（AD的主要遗传危险因素）的神经元代谢。小鼠中的LDLR过表达已显示增加β-淀粉样蛋白清除率并减少淀粉样蛋白沉积。我们进行了表型筛选，以使用约29 000种化合物的带注释化合物库来鉴定调节神经胶质细胞中LDLR表达的新型信号通路和靶标。该筛查确定了新型靶标，例如polo样激酶1（PLK1），激活素受体样激酶5（ALK5）和血清素转运蛋白（SERT）。我们使用了遗传，化学生物学和途径分析来确认目标假设。这项工作强调表型筛选是一种有前途的策略，以确定复杂的神经退行性疾病的治疗干预的新机制和目标。
更新日期：2020-12-18
中文翻译：
小分子表型筛选确定LDLR表达的新型调节剂。
阿尔茨海默氏病（AD）是一种进行性神经退行性疾病，也是痴呆症的最常见原因。目前用于AD的治疗选择限于暂时改善认知能力下降，并且不能逆转或预防痴呆的发展。因此，需要更有效的治疗策略来对抗这种破坏性疾病。低密度脂蛋白受体已被证明可调节胆固醇和载脂蛋白E（AD的主要遗传危险因素）的神经元代谢。小鼠中的LDLR过表达已显示增加β-淀粉样蛋白清除率并减少淀粉样蛋白沉积。我们进行了表型筛选，以使用约29 000种化合物的带注释化合物库来鉴定调节神经胶质细胞中LDLR表达的新型信号通路和靶标。该筛查确定了新型靶标，例如polo样激酶1（PLK1），激活素受体样激酶5（ALK5）和血清素转运蛋白（SERT）。我们使用了遗传，化学生物学和途径分析来确认目标假设。这项工作强调表型筛选是一种有前途的策略，以确定复杂的神经退行性疾病的治疗干预的新机制和目标。
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