With a plethora of molecularly targeted agents under investigation in cancer, a clear need exists to understand which pathways can be targeted simultaneously with multiple agents to elicit a maximal killing effect on the tumour. Combination therapy provides the most promise in difficult to treat cancers such as pancreatic. Ref‐1 is a multifunctional protein with a role in redox signalling that activates transcription factors such as NF‐κB, AP‐1, HIF‐1α and STAT3. Formerly, we have demonstrated that dual targeting of Ref‐1 (redox factor‐1) and STAT3 is synergistic and decreases cell viability in pancreatic cancer cells. Data presented here extensively expands upon this work and provides further insights into the relationship of STAT3 and Ref‐1 in multiple cancer types. Using targeted small molecule inhibitors, Ref‐1 redox signalling was blocked along with STAT3 activation, and tumour growth evaluated in the presence and absence of the relevant tumour microenvironment. Our study utilized qPCR, cytotoxicity and in vivo analysis of tumour and cancer‐associated fibroblasts (CAF) response to determine the synergy of Ref‐1 and STAT3 inhibitors. Overall, pancreatic tumours grown in the presence of CAFs were sensitized to the combination of STAT3 and Ref‐1 inhibition in vivo. In vitro bladder and pancreatic cancer demonstrated the most synergistic responses. By disabling both of these important pathways, this combination therapy has the capacity to hinder crosstalk between the tumour and its microenvironment, leading to improved tumour response.

中文翻译：

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使用 3D 和体内肿瘤共培养模型联合抑制 Ref-1 和 STAT3 在多种癌症中产生协同的肿瘤抑制作用

随着大量分子靶向药物在癌症中的研究，显然需要了解哪些途径可以与多种药物同时靶向以对肿瘤产生最大杀伤作用。联合治疗为难以治疗的癌症（如胰腺癌）提供了最大的希望。Ref-1 是一种多功能蛋白，在氧化还原信号传导中发挥作用，可激活转录因子，如 NF-κB、AP-1、HIF-1α 和 STAT3。以前，我们已经证明 Ref-1（氧化还原因子-1）和 STAT3 的双重靶向是协同作用的，并且会降低胰腺癌细胞的细胞活力。这里提供的数据广泛扩展了这项工作，并提供了对多种癌症类型中 STAT3 和 Ref-1 关系的进一步见解。使用靶向小分子抑制剂，Ref-1 氧化还原信号与 STAT3 激活一起被阻断，并且在存在和不存在相关肿瘤微环境的情况下评估肿瘤生长。我们的研究利用 qPCR、细胞毒性和对肿瘤和癌症相关成纤维细胞 (CAF) 反应的体内分析来确定 Ref-1 和 STAT3 抑制剂的协同作用。总体而言，在 CAF 存在下生长的胰腺肿瘤对体内 STAT3 和 Ref-1 抑制的组合敏感。体外膀胱癌和胰腺癌表现出最协同的反应。通过禁用这两种重要途径，这种联合疗法能够阻止肿瘤与其微环境之间的串扰，从而改善肿瘤反应。在存在和不存在相关肿瘤微环境的情况下评估肿瘤生长。我们的研究利用 qPCR、细胞毒性和对肿瘤和癌症相关成纤维细胞 (CAF) 反应的体内分析来确定 Ref-1 和 STAT3 抑制剂的协同作用。总体而言，在 CAF 存在下生长的胰腺肿瘤对体内 STAT3 和 Ref-1 抑制的组合敏感。体外膀胱癌和胰腺癌表现出最协同的反应。通过禁用这两种重要途径，这种联合疗法能够阻止肿瘤与其微环境之间的串扰，从而改善肿瘤反应。在存在和不存在相关肿瘤微环境的情况下评估肿瘤生长。我们的研究利用 qPCR、细胞毒性和对肿瘤和癌症相关成纤维细胞 (CAF) 反应的体内分析来确定 Ref-1 和 STAT3 抑制剂的协同作用。总体而言，在 CAF 存在下生长的胰腺肿瘤对体内 STAT3 和 Ref-1 抑制的组合敏感。体外膀胱癌和胰腺癌表现出最协同的反应。通过禁用这两种重要途径，这种联合疗法能够阻止肿瘤与其微环境之间的串扰，从而改善肿瘤反应。总体而言，在 CAF 存在下生长的胰腺肿瘤对体内 STAT3 和 Ref-1 抑制的组合敏感。体外膀胱癌和胰腺癌表现出最协同的反应。通过禁用这两种重要途径，这种联合疗法能够阻止肿瘤与其微环境之间的串扰，从而改善肿瘤反应。总体而言，在 CAF 存在下生长的胰腺肿瘤对体内 STAT3 和 Ref-1 抑制的组合敏感。体外膀胱癌和胰腺癌表现出最协同的反应。通过禁用这两种重要途径，这种联合疗法能够阻止肿瘤与其微环境之间的串扰，从而改善肿瘤反应。