Proteolytic processing of the amyloid precursor protein (APP) releases the APP intracellular domain (AICD) from the membrane. Bound to the APP adaptor protein Fe65 and the lysine acetyltransferase (KAT) Tip60, AICD translocates to the nucleus. Here, the complex forms spherical condensates at sites of endogenous target genes, termed AFT spots ( A ICD- F e65- T ip60). We show that loss of Tip60 KAT activity prevents autoacetylation, reduces binding of Fe65 and abolishes Fe65-mediated stabilization of Tip60. Autoacetylation is a prerequisite for AFT spot formation, with KAT-deficient Tip60 retained together with Fe65 in speckles. We identify lysine residues 204 and 701 of Fe65 as acetylation targets of Tip60. We do not detect acetylation of AICD. Mutation of Fe65 K204 and K701 to glutamine, mimicking acetylation-induced charge neutralization, increases the transcriptional activity of Fe65 whereas Tip60 inhibition reduces it. The lysine deacetylase (KDAC) class III Sirt1 deacetylates Fe65 and pharmacological modulation of Sirt1 activity regulates Fe65 transcriptional activity. A second acetylation/deacetylation cycle, conducted by CBP and class I/II KDACs at different lysine residues, regulates stability of Fe65. This is the first report describing a role for acetylation in the regulation of Fe65 transcriptional activity, with Tip60 being the only KAT tested that supports AFT spot formation.

中文翻译：

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赖氨酸乙酰转移酶 Tip60 乙酰化 APP 适配器 Fe65 以增加其转录活性


淀粉样前体蛋白 (APP) 的蛋白水解过程从膜上释放 APP 胞内结构域 (AICD)。 AICD 与 APP 接头蛋白 Fe65 和赖氨酸乙酰转移酶 (KAT) Tip60 结合，易位至细胞核。在这里，复合物在内源靶基因位点形成球形凝聚物，称为 AFT 斑点 (A ICD-F e65-T ip60)。我们发现 Tip60 KAT 活性的丧失会阻止自乙酰化，减少 Fe65 的结合并消除 Fe65 介导的 Tip60 的稳定性。自乙酰化是 AFT 斑点形成的先决条件，KAT 缺陷的 Tip60 与 Fe65 一起保留在斑点中。我们确定 Fe65 的赖氨酸残基 204 和 701 作为 Tip60 的乙酰化靶标。我们没有检测到 AICD 的乙酰化。 Fe65 K204 和 K701 突变为谷氨酰胺，模拟乙酰化诱导的电荷中和，增加了 Fe65 的转录活性，而 Tip60 抑制则降低了转录活性。赖氨酸脱乙酰酶 (KDAC) III 类 Sirt1 使 Fe65 脱乙酰，Sirt1 活性的药理学调节可调节 Fe65 转录活性。第二个乙酰化/脱乙酰化循环由 CBP 和 I/II 类 KDAC 在不同的赖氨酸残基上进行，调节 Fe65 的稳定性。这是第一份描述乙酰化在 Fe65 转录活性调节中的作用的报告，Tip60 是唯一经过测试的支持 AFT 斑点形成的 KAT。