G-protein-coupled receptors (GPCRs) are divided phylogenetically into six classes 1 , 2 , denoted A to F. More than 370 structures of vertebrate GPCRs (belonging to classes A, B, C and F) have been determined, leading to a substantial understanding of their function 3 . By contrast, there are no structures of class D GPCRs, which are found exclusively in fungi where they regulate survival and reproduction. Here we determine the structure of a class D GPCR, the Saccharomyces cerevisiae pheromone receptor Ste2, in an active state coupled to the heterotrimeric G protein Gpa1–Ste4–Ste18. Ste2 was purified as a homodimer coupled to two G proteins. The dimer interface of Ste2 is formed by the N terminus, the transmembrane helices H1, H2 and H7, and the first extracellular loop ECL1. We establish a class D1 generic residue numbering system (CD1) to enable comparisons with orthologues and with other GPCR classes. The structure of Ste2 bears similarities in overall topology to class A GPCRs, but the transmembrane helix H4 is shifted by more than 20 Å and the G-protein-binding site is a shallow groove rather than a cleft. The structure provides a template for the design of novel drugs to target fungal GPCRs, which could be used to treat numerous intractable fungal diseases 4 . A cryo-electron microscopy structure of the yeast pheromone receptor Ste2, a class D G-protein-coupled receptor, in its active state reveals that Ste2 is a homodimer that couples to two G proteins.

中文翻译：

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与两个 G 蛋白偶联的 D 类 GPCR Ste2 二聚体的结构

G 蛋白偶联受体 (GPCR) 在系统发育上分为 1、2 六类，表示为 A 到 F。 已经确定了超过 370 种脊椎动物 GPCR 的结构（属于 A、B、C 和 F 类），导致充分了解它们的功能 3．相比之下，没有 D 类 GPCR 的结构，它们只存在于调节生存和繁殖的真菌中。在这里，我们确定了 D 类 GPCR 的结构，即酿酒酵母信息素受体 Ste2，它处于与异源三聚体 G 蛋白 Gpa1–Ste4–Ste18 偶联的活性状态。Ste2 被纯化为与两个 G 蛋白偶联的同型二聚体。Ste2 的二聚体界面由 N 末端、跨膜螺旋 H1、H2 和 H7 以及第一个细胞外环 ECL1 形成。我们建立了一个 D1 类通用残基编号系统 (CD1)，以便与直系同源物和其他 GPCR 类进行比较。Ste2 的结构在整体拓扑结构上与 A 类 GPCR 相似，但跨膜螺旋 H4 偏移超过 20 Å，G 蛋白结合位点是浅沟而不是裂口。该结构为设计靶向真菌 GPCR 的新药提供了模板，可用于治疗多种难治性真菌疾病 4 。处于活性状态的酵母信息素受体 Ste2（一种 D 类 G 蛋白偶联受体）的低温电子显微镜结构表明，Ste2 是一种与两个 G 蛋白偶联的同型二聚体。但是跨膜螺旋 H4 移动了超过 20 Å，G 蛋白结合位点是一个浅槽而不是裂口。该结构为设计靶向真菌 GPCR 的新药提供了模板，可用于治疗多种难治性真菌疾病 4 。处于活性状态的酵母信息素受体 Ste2（一种 D 类 G 蛋白偶联受体）的低温电子显微镜结构表明，Ste2 是一种与两个 G 蛋白偶联的同型二聚体。但是跨膜螺旋 H4 移动了超过 20 Å，G 蛋白结合位点是一个浅槽而不是裂口。该结构为设计靶向真菌 GPCR 的新药提供了模板，可用于治疗多种难治性真菌疾病 4 。处于活性状态的酵母信息素受体 Ste2（一种 D 类 G 蛋白偶联受体）的低温电子显微镜结构表明，Ste2 是一种与两个 G 蛋白偶联的同型二聚体。