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Exploring the Potential of ToxCast Data in Supporting Read-Across for Evaluation of Food Chemical Safety
Chemical Research in Toxicology ( IF 3.7 ) Pub Date : 2020-11-30 , DOI: 10.1021/acs.chemrestox.0c00240 James W Firman 1 , Ans Punt 2 , Mark T D Cronin 1 , Alan R Boobis 3 , Martin F Wilks 4 , Paul A Hepburn 5 , Anette Thiel 6 , Karma C Fussell 7
Chemical Research in Toxicology ( IF 3.7 ) Pub Date : 2020-11-30 , DOI: 10.1021/acs.chemrestox.0c00240 James W Firman 1 , Ans Punt 2 , Mark T D Cronin 1 , Alan R Boobis 3 , Martin F Wilks 4 , Paul A Hepburn 5 , Anette Thiel 6 , Karma C Fussell 7
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The intention of this study was to determine the utility of high-throughput screening (HTS) data, as exemplified by ToxCast and Tox21, for application in toxicological read-across in food-relevant chemicals. Key questions were addressed on the extent to which the HTS data could provide information enabling (1) the elucidation of underlying bioactivities associated with apical toxicological outcomes, (2) the closing of existing toxicological data gaps, and (3) the definition of the boundaries of chemical space across which bioactivity could reliably be extrapolated. Results revealed that many biological targets apparently activated within the chemical groupings lack, at this time, validated toxicity pathway associations. Therefore, as means of providing proof-of-principle, a comparatively well-characterized end point—estrogenicity—was selected for evaluation. This was facilitated through the preparation of two exploratory case studies, focusing upon groupings of paraben-gallates and pyranone-type compounds (notably flavonoids). Within both, the HTS data were seen to reflect estrogenic potencies in a manner which broadly corresponded to established structure–activity group relationships, with parabens and flavonoids displaying greater estrogen receptor affinity than benzoate esters and alternative pyranone-containing molecules, respectively. As such, utility in the identification of out-of-domain compounds was demonstrated, indicating potential for application in addressing point (3) as detailed above.
中文翻译：
探索 ToxCast 数据在支持交叉阅读以评估食品化学品安全方面的潜力
本研究的目的是确定高通量筛选 (HTS) 数据的效用，以 ToxCast 和 Tox21 为例，在食品相关化学品的毒理学解读中的应用。解决了关于 HTS 数据在多大程度上可以提供信息的关键问题，以便 (1) 阐明与顶端毒理学结果相关的潜在生物活性，(2) 缩小现有毒理学数据差距，以及 (3) 界限的定义可以可靠地推断出生物活性的化学空间。结果表明，许多在化学组中明显被激活的生物目标此时缺乏经过验证的毒性途径关联。因此，作为提供原理证明的手段，选择了一个比较明确的终点——雌激素——进行评估。这是通过准备两个探索性案例研究来促进的，重点是对羟基苯甲酸酯-没食子酸酯和吡喃酮类化合物（特别是类黄酮）的分组。在这两者中，HTS 数据被认为以一种广泛对应于已建立的结构-活性组关系的方式反映了雌激素效力，对羟基苯甲酸酯和黄酮类化合物分别显示出比苯甲酸酯和其他含吡喃酮分子更大的雌激素受体亲和力。因此，证明了在域外化合物的鉴定中的效用，表明在解决上述点 (3) 中的应用潜力。专注于对羟基苯甲酸酯-没食子酸酯和吡喃酮类化合物（特别是类黄酮）的分组。在这两者中，HTS 数据被认为以一种广泛对应于已建立的结构-活性组关系的方式反映了雌激素效力，对羟基苯甲酸酯和黄酮类化合物分别显示出比苯甲酸酯和其他含吡喃酮分子更大的雌激素受体亲和力。因此，证明了在域外化合物的鉴定中的效用，表明在解决上述点 (3) 中的应用潜力。专注于对羟基苯甲酸酯-没食子酸酯和吡喃酮类化合物（特别是类黄酮）的分组。在这两者中，HTS 数据被认为以一种广泛对应于已建立的结构-活性组关系的方式反映了雌激素效力，对羟基苯甲酸酯和黄酮类化合物分别显示出比苯甲酸酯和其他含吡喃酮分子更大的雌激素受体亲和力。因此，证明了在域外化合物的鉴定中的效用，表明在解决上述点 (3) 中的应用潜力。对羟基苯甲酸酯和黄酮类化合物分别显示出比苯甲酸酯和其他含吡喃酮分子更高的雌激素受体亲和力。因此，证明了在域外化合物的鉴定中的效用，表明在解决上述点 (3) 中的应用潜力。对羟基苯甲酸酯和黄酮类化合物分别显示出比苯甲酸酯和其他含吡喃酮分子更高的雌激素受体亲和力。因此，证明了在域外化合物的鉴定中的效用，表明在解决上述点 (3) 中的应用潜力。
更新日期：2020-11-30
中文翻译：
探索 ToxCast 数据在支持交叉阅读以评估食品化学品安全方面的潜力
本研究的目的是确定高通量筛选 (HTS) 数据的效用，以 ToxCast 和 Tox21 为例，在食品相关化学品的毒理学解读中的应用。解决了关于 HTS 数据在多大程度上可以提供信息的关键问题，以便 (1) 阐明与顶端毒理学结果相关的潜在生物活性，(2) 缩小现有毒理学数据差距，以及 (3) 界限的定义可以可靠地推断出生物活性的化学空间。结果表明，许多在化学组中明显被激活的生物目标此时缺乏经过验证的毒性途径关联。因此，作为提供原理证明的手段，选择了一个比较明确的终点——雌激素——进行评估。这是通过准备两个探索性案例研究来促进的，重点是对羟基苯甲酸酯-没食子酸酯和吡喃酮类化合物（特别是类黄酮）的分组。在这两者中，HTS 数据被认为以一种广泛对应于已建立的结构-活性组关系的方式反映了雌激素效力，对羟基苯甲酸酯和黄酮类化合物分别显示出比苯甲酸酯和其他含吡喃酮分子更大的雌激素受体亲和力。因此，证明了在域外化合物的鉴定中的效用，表明在解决上述点 (3) 中的应用潜力。专注于对羟基苯甲酸酯-没食子酸酯和吡喃酮类化合物（特别是类黄酮）的分组。在这两者中，HTS 数据被认为以一种广泛对应于已建立的结构-活性组关系的方式反映了雌激素效力，对羟基苯甲酸酯和黄酮类化合物分别显示出比苯甲酸酯和其他含吡喃酮分子更大的雌激素受体亲和力。因此，证明了在域外化合物的鉴定中的效用，表明在解决上述点 (3) 中的应用潜力。专注于对羟基苯甲酸酯-没食子酸酯和吡喃酮类化合物（特别是类黄酮）的分组。在这两者中，HTS 数据被认为以一种广泛对应于已建立的结构-活性组关系的方式反映了雌激素效力，对羟基苯甲酸酯和黄酮类化合物分别显示出比苯甲酸酯和其他含吡喃酮分子更大的雌激素受体亲和力。因此，证明了在域外化合物的鉴定中的效用，表明在解决上述点 (3) 中的应用潜力。对羟基苯甲酸酯和黄酮类化合物分别显示出比苯甲酸酯和其他含吡喃酮分子更高的雌激素受体亲和力。因此，证明了在域外化合物的鉴定中的效用，表明在解决上述点 (3) 中的应用潜力。对羟基苯甲酸酯和黄酮类化合物分别显示出比苯甲酸酯和其他含吡喃酮分子更高的雌激素受体亲和力。因此，证明了在域外化合物的鉴定中的效用，表明在解决上述点 (3) 中的应用潜力。
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