Macrophages (MΦs) display remarkable plasticity and the ability to activate diverse responses to a host of intracellular and external stimuli. Despite extensive characterization of M1 MΦs and a broad set of M2 MΦs, comprehensive characterization of metabolic shifts driving MΦ activation remains. Herein, we utilized an ex vivo model to produce six MΦ functional phenotypes. Isolated CD14+ PBMCs were differentiated into resting M0 MΦs, and then polarized into M1 (IFN-γ/LPS), M2a (IL-4/IL-13), M2b (IC/LPS), M2c (IL-10), and M2d (IL-6/LIF) MΦs. The MΦs were profiled using a bioanalyte matrix of four cell surface markers, ~50 secreted proteins, ~800 expressed myeloid genes, and ~450 identified metabolites relative to M0 MΦs. Signal protein and expressed gene profiles grouped the MΦs into inflammatory (M1 and M2b) and wound resolution (M2a, M2c, and M2d) phenotypes; however, each had a unique metabolic profile. While both M1 and M2b MΦs shared metabotype profiles consistent with an inflammatory signature; key differences were observed in the TCA cycle, FAO and OXPHOS. Additionally, M2a, M2c and M2d MΦs all profiled as tissue repair MΦs; however, metabotype differences were observed in multiple pathways including hexosamine, polyamine, and fatty acid metabolism. These metabolic and other key functional distinctions suggest phagocytic and proliferative functions for M2a MΦs, and angiogenesis and ECM assembly capabilities for M2b, M2c and M2d MΦs. By integrating metabolomics into a systems analysis of MΦ phenotypes, we provide the most comprehensive map of MΦ diversity to date, along with the global metabolic shifts driving MΦ functional plasticity in these phenotypes.

中文翻译：

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集成的代谢组学，转录组学和信号蛋白谱定义了五种极化巨噬细胞表型的效应子功能和相关的代谢型

巨噬细胞（MΦs）具有出色的可塑性，并且能够激活对多种细胞内和外部刺激的多种反应。尽管对M1MΦ和广泛的M2MΦ进行了广泛的表征，但仍然存在驱动MΦ激活的代谢变化的全面表征。在本文中，我们利用离体模型来产生六个MΦ功能表型。分离的CD14 + PBMC分化为静止的M0个MΦ，然后极化为M1（IFN-γ/ LPS），M2a（IL-4 / IL-13），M2b（IC / LPS），M2c（IL-10）和M2d （IL-6 / LIF）MΦs。使用四个细胞表面标志物，〜50个分泌蛋白，〜800个表达的髓样基因和〜450个已鉴定的代谢物（相对于M0个MΦ）的生物分析物基质对MΦ进行了分析。信号蛋白和表达的基因谱将MΦ分为炎症性（M1和M2b）和伤口消融（M2a，M2c，和M2d）表型；然而，每个人都有独特的代谢特征。M1和M2bMΦs共享与炎症特征一致的代谢型谱；在TCA周期，FAO和OXPHOS中观察到了主要差异。此外，M2a，M2c和M2dMΦ均被描述为组织修复MΦ。然而，在包括己糖胺，多胺和脂肪酸代谢在内的多种途径中观察到了代谢型差异。这些代谢和其他关键功能上的区别表明M2aMΦ具有吞噬和增殖功能，M2b，M2c和M2dMΦ具有血管生成和ECM组装能力。通过将代谢组学整合到MΦ表型的系统分析中，我们提供了迄今为止最全面的MΦ多样性图，以及驱动这些表型中MΦ功能可塑性的全球代谢变化。每个都有独特的代谢特征。M1和M2bMΦs共享与炎症特征一致的代谢型谱；在TCA周期，FAO和OXPHOS中观察到了主要差异。此外，M2a，M2c和M2dMΦ均被描述为组织修复MΦ。然而，在包括己糖胺，多胺和脂肪酸代谢在内的多种途径中观察到了代谢型差异。这些代谢和其他关键功能上的区别表明M2aMΦ具有吞噬和增殖功能，M2b，M2c和M2dMΦ具有血管生成和ECM组装能力。通过将代谢组学整合到MΦ表型的系统分析中，我们提供了迄今为止最全面的MΦ多样性图，以及驱动这些表型中MΦ功能可塑性的全球代谢变化。每个都有独特的代谢特征。M1和M2bMΦs共享与炎症特征一致的代谢型谱；在TCA周期，FAO和OXPHOS中观察到了主要差异。此外，M2a，M2c和M2dMΦ均被描述为组织修复MΦ。然而，在包括己糖胺，多胺和脂肪酸代谢在内的多种途径中观察到了代谢型差异。这些代谢和其他关键功能上的区别表明M2aMΦ具有吞噬和增殖功能，M2b，M2c和M2dMΦ具有血管生成和ECM组装能力。通过将代谢组学整合到MΦ表型的系统分析中，我们提供了迄今为止最全面的MΦ多样性图，以及驱动这些表型中MΦ功能可塑性的全球代谢变化。M1和M2bMΦs共享与炎症特征一致的代谢型谱；在TCA周期，FAO和OXPHOS中观察到了主要差异。此外，M2a，M2c和M2dMΦ均被描述为组织修复MΦ。然而，在包括己糖胺，多胺和脂肪酸代谢在内的多种途径中观察到了代谢型差异。这些代谢和其他关键功能上的区别表明M2aMΦ具有吞噬和增殖功能，M2b，M2c和M2dMΦ具有血管生成和ECM组装能力。通过将代谢组学整合到MΦ表型的系统分析中，我们提供了迄今为止最全面的MΦ多样性图，以及驱动这些表型中MΦ功能可塑性的全球代谢变化。M1和M2bMΦs共享与炎症特征一致的代谢型谱；在TCA周期，FAO和OXPHOS中观察到了主要差异。此外，M2a，M2c和M2dMΦ均被描述为组织修复MΦ。然而，在包括己糖胺，多胺和脂肪酸代谢在内的多种途径中观察到了代谢型差异。这些代谢和其他关键功能上的区别表明M2aMΦ具有吞噬和增殖功能，M2b，M2c和M2dMΦ具有血管生成和ECM组装能力。通过将代谢组学整合到MΦ表型的系统分析中，我们提供了迄今为止最全面的MΦ多样性图，以及驱动这些表型中MΦ功能可塑性的全球代谢变化。在TCA周期，FAO和OXPHOS中观察到了主要差异。此外，M2a，M2c和M2dMΦ均被描述为组织修复MΦ。然而，在包括己糖胺，多胺和脂肪酸代谢在内的多种途径中观察到了代谢型差异。这些代谢和其他关键功能上的区别表明M2aMΦ具有吞噬和增殖功能，M2b，M2c和M2dMΦ具有血管生成和ECM组装能力。通过将代谢组学整合到MΦ表型的系统分析中，我们提供了迄今为止最全面的MΦ多样性图，以及驱动这些表型中MΦ功能可塑性的全球代谢变化。在TCA周期，FAO和OXPHOS中观察到了主要差异。此外，M2a，M2c和M2dMΦ均被描述为组织修复MΦ。然而，在包括己糖胺，多胺和脂肪酸代谢在内的多种途径中观察到了代谢型差异。这些代谢和其他关键功能上的区别表明M2aMΦ具有吞噬和增殖功能，M2b，M2c和M2dMΦ具有血管生成和ECM组装能力。通过将代谢组学整合到MΦ表型的系统分析中，我们提供了迄今为止最全面的MΦ多样性图，以及驱动这些表型中MΦ功能可塑性的全球代谢变化。在包括己糖胺，多胺和脂肪酸代谢在内的多种途径中观察到了代谢型差异。这些代谢和其他关键功能上的区别表明M2aMΦ具有吞噬和增殖功能，M2b，M2c和M2dMΦ具有血管生成和ECM组装能力。通过将代谢组学整合到MΦ表型的系统分析中，我们提供了迄今为止最全面的MΦ多样性图，以及驱动这些表型中MΦ功能可塑性的全球代谢变化。在包括己糖胺，多胺和脂肪酸代谢在内的多种途径中观察到了代谢型差异。这些代谢和其他关键功能上的区别表明M2aMΦ具有吞噬和增殖功能，M2b，M2c和M2dMΦ具有血管生成和ECM组装能力。通过将代谢组学整合到MΦ表型的系统分析中，我们提供了迄今为止最全面的MΦ多样性图，以及驱动这些表型中MΦ功能可塑性的全球代谢变化。