Growing evidence indicates that microglia activation and a neuroinflammatory trigger contribute to dopaminergic cell loss in Parkinson's disease (PD). Furthermore, increased density of histaminergic fibers and enhanced histamine levels have been observed in the substantia nigra of PD-postmortem brains. Histamine-induced microglial activation is mediated by the histamine-4 receptor (H4R). In the current study, gene set enrichment and pathway analyses of a PD basal ganglia RNA-sequencing dataset revealed that upregulation of H4R was in the top functional category for PD treatment targets. Interestingly, the H4R antagonist JNJ7777120 normalized the number of nigrostriatal dopaminergic fibers and striatal dopamine levels in a rotenone-induced PD rat model. These improvements were accompanied by a reduction of α-synuclein-positive inclusions in the striatum. In addition, intracerebroventricular infusion of JNJ7777120 alleviated the morphological changes in Iba-1-positive microglia and resulted in a lower tumor necrosis factor-α release from this brain region, as well as in ameliorated apomorphine-induced rotation behaviour. Finally, JNJ7777120 also restored basal ganglia function by decreasing the levels of γ-aminobutyric acid (GABA) and the 5-hydroxyindoleactic acid to serotonin (5-HIAA/5-HT) concentration ratios in the striatum of the PD model. Our results highlight H4R inhibition in microglia as a promising and specific therapeutic target to reduce or prevent neuroinflammation, and as such the development of PD pathology.

中文翻译：

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组胺 4 受体拮抗剂改善纹状体中的帕金森样病理

越来越多的证据表明，小胶质细胞激活和神经炎症触发有助于帕金森病 (PD) 中的多巴胺能细胞损失。此外，在 PD 死后大脑的黑质中观察到组胺能纤维密度增加和组胺水平升高。组胺诱导的小胶质细胞活化由组胺 4 受体 (H4R) 介导。在目前的研究中，PD 基底节 RNA 测序数据集的基因集富集和通路分析表明，H4R 的上调是 PD 治疗目标的首要功能类别。有趣的是，在鱼藤酮诱导的 PD 大鼠模型中，H4R 拮抗剂 JNJ7777120 使黑质纹状体多巴胺能纤维的数量和纹状体多巴胺水平正常化。这些改进伴随着纹状体中α-突触核蛋白阳性内含物的减少。此外，脑室内注射 JNJ7777120 可减轻 Iba-1 阳性小胶质细胞的形态学变化，并导致该脑区肿瘤坏死因子-α 的释放降低，并改善阿扑吗啡诱导的旋转行为。最后，JNJ7777120 还通过降低 PD 模型纹状体中的 γ-氨基丁酸 (GABA) 水平和 5-羟基吲哚乙酸与 5-羟色胺 (5-HIAA/5-HT) 浓度比来恢复基底神经节功能。我们的研究结果强调了小胶质细胞中的 H4R 抑制是减少或预防神经炎症以及 PD 病理学发展的有希望的特异性治疗靶点。脑室内输注 JNJ7777120 减轻了 Iba-1 阳性小胶质细胞的形态学变化，并导致该脑区肿瘤坏死因子-α 的释放降低，并改善了阿扑吗啡诱导的旋转行为。最后，JNJ7777120 还通过降低 PD 模型纹状体中的 γ-氨基丁酸 (GABA) 水平和 5-羟基吲哚乙酸与 5-羟色胺 (5-HIAA/5-HT) 浓度比来恢复基底神经节功能。我们的研究结果强调了小胶质细胞中的 H4R 抑制是减少或预防神经炎症以及 PD 病理学发展的有希望的特异性治疗靶点。脑室内输注 JNJ7777120 减轻了 Iba-1 阳性小胶质细胞的形态学变化，并导致该脑区肿瘤坏死因子-α 的释放降低，并改善了阿扑吗啡诱导的旋转行为。最后，JNJ7777120 还通过降低 PD 模型纹状体中的 γ-氨基丁酸 (GABA) 水平和 5-羟基吲哚乙酸与 5-羟色胺 (5-HIAA/5-HT) 浓度比来恢复基底神经节功能。我们的研究结果强调了小胶质细胞中的 H4R 抑制是减少或预防神经炎症以及 PD 病理学发展的有希望的特异性治疗靶点。以及改善阿扑吗啡诱导的旋转行为。最后，JNJ7777120 还通过降低 PD 模型纹状体中 γ-氨基丁酸 (GABA) 水平和 5-羟基吲哚酸与血清素 (5-HIAA/5-HT) 浓度比来恢复基底神经节功能。我们的研究结果强调了小胶质细胞中的 H4R 抑制是减少或预防神经炎症以及 PD 病理学发展的有希望的特异性治疗靶点。以及改善阿扑吗啡诱导的旋转行为。最后，JNJ7777120 还通过降低 PD 模型纹状体中的 γ-氨基丁酸 (GABA) 水平和 5-羟基吲哚乙酸与 5-羟色胺 (5-HIAA/5-HT) 浓度比来恢复基底神经节功能。我们的研究结果强调了小胶质细胞中的 H4R 抑制是减少或预防神经炎症以及 PD 病理学发展的有希望的特异性治疗靶点。