In this study we investigated the effects of snake venom Group IA secreted phospholipase A2 (svGIA) on the release of inflammatory and angiogenic mediators from human lung macrophages (HLMs). HLMs were incubated with lipopolysaccharide (LPS) or svGIA with or without macrophage-polarizing stimuli (IL-4, IL-10, IFN-γ or the adenosine analogue NECA). M2-polarizing cytokines (IL-4 and IL-10) inhibited TNF-α, IL-6, IL-12, IL-1β, CXCL8 and CCL1 release induced by both LPS and svGIA. IL-4 inhibited also the release of IL-10. IFN-γ reduced IL-10 and IL-12 and increased CCL1 release by both the LPS and svGIA-stimulated HLMs, conversely IFN-γ reduced IL-1β only by svGIA-stimulated HLMs. In addition, IFNγ promoted TNF-α and IL-6 release from svGIA-stimulated HLMs to a greater extent than LPS. NECA inhibited TNF-α and IL-12 but promoted IL-10 release from LPS-stimulated HLMs according to the well-known effect of adenosine in down-regulating M1 activation. By contrast NECA reduced TNF-α, IL-10, CCL1 and IL-1β release from svGIA-activated HLM. IL-10 and NECA increased both LPS- and svGIA-induced vascular endothelial growth factor A (VEGF-A) release. By contrast, IL-10 reduced angiopoietin-1 (ANGPT1) production from activated HLMs. IFN-γ and IL-4 reduced VEGF-A and ANGPT1 release from both LPS- and svGIA-activated HLMs. Moreover, IL-10 inhibited LPS-induced ANGPT2 production. In conclusion, we demonstrated a fine-tuning modulation of svGIA-activated HLMs differentially exerted by the classical macrophage-polarizing cytokines.

中文翻译：

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巨噬细胞极化刺激差异调节人肺巨噬细胞分泌的磷脂酶 A2 组 IA 诱导的炎症特征

在这项研究中，我们研究了蛇毒 IA 组分泌的磷脂酶 A2 (svGIA) 对人肺巨噬细胞 (HLM) 释放炎症和血管生成介质的影响。HLM 与脂多糖 (LPS) 或 svGIA 在有或没有巨噬细胞极化刺激（IL-4、IL-10、IFN-γ 或腺苷类似物 NECA）的情况下孵育。M2 极化细胞因子（IL-4 和 IL-10）抑制 LPS 和 svGIA 诱导的 TNF-α、IL-6、IL-12、IL-1β、CXCL8 和 CCL1 释放。IL-4 也抑制 IL-10 的释放。IFN-γ 通过 LPS 和 svGIA 刺激的 HLM 降低 IL-10 和 IL-12 并增加 CCL1 的释放，相反，IFN-γ 仅通过 svGIA 刺激的 HLM 降低 IL-1β。此外，与 LPS 相比，IFNγ 促进 svGIA 刺激的 HLM 释放 TNF-α 和 IL-6 的程度更大。根据众所周知的腺苷下调 M1 激活的作用，NECA 抑制 TNF-α 和 IL-12，但促进 LPS 刺激的 HLM 释放 IL-10。相比之下，NECA 减少了 svGIA 激活的 HLM 释放的 TNF-α、IL-10、CCL1 和 IL-1β。IL-10 和 NECA 增加了 LPS 和 svGIA 诱导的血管内皮生长因子 A (VEGF-A) 的释放。相比之下，IL-10 减少了激活的 HLM 产生的血管生成素-1 (ANGPT1)。IFN-γ 和 IL-4 减少了 LPS 和 svGIA 激活的 HLM 的 VEGF-A 和 ANGPT1 释放。此外，IL-10 抑制 LPS 诱导的 ANGPT2 产生。总之，我们证明了经典巨噬细胞极化细胞因子对 svGIA 激活的 HLM 的微调调节。相比之下，NECA 减少了 svGIA 激活的 HLM 释放的 TNF-α、IL-10、CCL1 和 IL-1β。IL-10 和 NECA 增加了 LPS 和 svGIA 诱导的血管内皮生长因子 A (VEGF-A) 的释放。相比之下，IL-10 减少了激活的 HLM 产生的血管生成素-1 (ANGPT1)。IFN-γ 和 IL-4 减少了 LPS 和 svGIA 激活的 HLM 的 VEGF-A 和 ANGPT1 释放。此外，IL-10 抑制 LPS 诱导的 ANGPT2 产生。总之，我们证明了经典巨噬细胞极化细胞因子对 svGIA 激活的 HLM 的微调调节。相比之下，NECA 减少了 svGIA 激活的 HLM 释放的 TNF-α、IL-10、CCL1 和 IL-1β。IL-10 和 NECA 增加了 LPS 和 svGIA 诱导的血管内皮生长因子 A (VEGF-A) 的释放。相比之下，IL-10 减少了激活的 HLM 产生的血管生成素-1 (ANGPT1)。IFN-γ 和 IL-4 减少了 LPS 和 svGIA 激活的 HLM 的 VEGF-A 和 ANGPT1 释放。此外，IL-10 抑制 LPS 诱导的 ANGPT2 产生。总之，我们证明了经典巨噬细胞极化细胞因子对 svGIA 激活的 HLM 的微调调节。IFN-γ 和 IL-4 减少了 LPS 和 svGIA 激活的 HLM 的 VEGF-A 和 ANGPT1 释放。此外，IL-10 抑制 LPS 诱导的 ANGPT2 产生。总之，我们证明了经典巨噬细胞极化细胞因子对 svGIA 激活的 HLM 的微调调节。IFN-γ 和 IL-4 减少了 LPS 和 svGIA 激活的 HLM 的 VEGF-A 和 ANGPT1 释放。此外，IL-10 抑制 LPS 诱导的 ANGPT2 产生。总之，我们证明了经典巨噬细胞极化细胞因子对 svGIA 激活的 HLM 的微调调节。