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Binding of Per- and Polyfluoroalkyl Substances to the Human Pregnane X Receptor
Environmental Science & Technology ( IF 10.8 ) Pub Date : 2020-11-23 , DOI: 10.1021/acs.est.0c04651 Thanh T. Lai 1 , Yiğitcan Eken 1 , Angela K. Wilson 1
Environmental Science & Technology ( IF 10.8 ) Pub Date : 2020-11-23 , DOI: 10.1021/acs.est.0c04651 Thanh T. Lai 1 , Yiğitcan Eken 1 , Angela K. Wilson 1
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Per- and polyfluoroalkyl substances (PFASs) are a class of environmentally persistent industrial compounds that disrupt various metabolic pathways. Among the protein receptors to which PFASs bind, the human pregnane X receptor (hPXR) is found to be a host for a variety of long- and short-chain PFASs that lead to its overactivation. Overactivation of hPXR is linked to potential endocrine disruption, oxidative stress, hepatic steatosis, and adverse drug interactions. In this study, molecular dynamics (MD) is used to study the binding between hPXR and a number of PFAS compounds, including alternatives whose activity on hPXR has not been experimentally tested. This is the first-time MD is used to study the interactions between PFASs and hPXR, showing how relative binding free energies of PFASs relate to hPXR agonism. Binding free energy calculations, hydrogen bond analysis, per-residue decomposition calculations, and alanine scanning studies are done to provide further insight. Activities on hPXR for several short-chain and alternative PFAS compounds to long-chain PFASs that have yet to be reported will also be considered. These short-chain and alternative species include perfluorobutane sulfonic acid (PFBS), Gen-X (trade name for 2,3,3,3-tetrafluoro-2-heptafluoropropoxy propanoic acid), ADONA (trade name for 4,8-dioxa-3H-perfluorononanoic acid), and 6:2 fluorotelomer carboxylic acid (6:2 FTCA). The study shows key aspects of PFAS recognition on the hPXR, the link between PFAS binding to hPXR and the hPXR activity change observed upon the PFAS exposure, and the potential effects of alternative PFASs on hPXR activity.
中文翻译：
全氟烷基物质和多氟烷基物质与人类孕烷X受体的结合
全氟烷基物质和多氟烷基物质（PFAS）是一类环境持久的工业化合物，会破坏各种代谢途径。在与PFAS结合的蛋白质受体中，人类孕烷X受体（hPXR）被发现是导致其过度活化的各种长链和短链PFAS的宿主。hPXR的过度激活与潜在的内分泌破坏，氧化应激，肝脂肪变性和不良药物相互作用有关。在这项研究中，分子动力学（MD）用于研究hPXR与许多PFAS化合物之间的结合，包括尚未对hPXR的活性进行实验测试的替代物。这是首次将MD用于研究PFAS与hPXR之间的相互作用，表明PFAS的相对结合自由能如何与hPXR激动相关。约束自由能计算 进行氢键分析，每个残基的分解计算和丙氨酸扫描研究以提供进一步的见解。还将考虑尚未报道的几种短链和替代PFAS化合物在hPXR上的活性，以替代长链PFAS。这些短链和替代物质包括全氟丁烷磺酸（PFBS），Gen-X（2,3,3,3-四氟-2-七氟丙氧基丙酸的商品名），ADONA（4,8-二氧杂- 3H-全氟壬酸）和6：2氟调聚物羧酸（6：2 FTCA）。该研究显示了PFAS在hPXR上的识别的关键方面，PFAS与hPXR的结合与PFAS暴露后观察到的hPXR活性变化之间的联系，以及其他PFAS对hPXR活性的潜在影响。
更新日期：2020-12-15
中文翻译：
全氟烷基物质和多氟烷基物质与人类孕烷X受体的结合
全氟烷基物质和多氟烷基物质（PFAS）是一类环境持久的工业化合物，会破坏各种代谢途径。在与PFAS结合的蛋白质受体中，人类孕烷X受体（hPXR）被发现是导致其过度活化的各种长链和短链PFAS的宿主。hPXR的过度激活与潜在的内分泌破坏，氧化应激，肝脂肪变性和不良药物相互作用有关。在这项研究中，分子动力学（MD）用于研究hPXR与许多PFAS化合物之间的结合，包括尚未对hPXR的活性进行实验测试的替代物。这是首次将MD用于研究PFAS与hPXR之间的相互作用，表明PFAS的相对结合自由能如何与hPXR激动相关。约束自由能计算 进行氢键分析，每个残基的分解计算和丙氨酸扫描研究以提供进一步的见解。还将考虑尚未报道的几种短链和替代PFAS化合物在hPXR上的活性，以替代长链PFAS。这些短链和替代物质包括全氟丁烷磺酸（PFBS），Gen-X（2,3,3,3-四氟-2-七氟丙氧基丙酸的商品名），ADONA（4,8-二氧杂- 3H-全氟壬酸）和6：2氟调聚物羧酸（6：2 FTCA）。该研究显示了PFAS在hPXR上的识别的关键方面，PFAS与hPXR的结合与PFAS暴露后观察到的hPXR活性变化之间的联系，以及其他PFAS对hPXR活性的潜在影响。
京公网安备 11010802027423号