The matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) is up-regulated by several proinflammatory mediators in the central nervous system (CNS) diseases. Increasing reports show that MMP-9 expression is an inflammatory biomarker of several CNS disorders, including the CNS inflammation and neurodegeneration. Bradykinin (BK) is a common proinflammatory mediator and elevated in several brain injury and inflammatory disorders. The raised BK may be detrimental effects on the CNS that may aggravate brain inflammation through MMP-9 up-regulation or cyclooxygenase-2 (COX-2)-derived prostaglandin E2 (PGE2) production in brain astrocytes. However, the relationship between BK-induced MMP-9 expression and COX-2-derived PGE2 release in brain astrocytes remains unclear. Herein we used rat brain astrocytes (RBA) to investigate the role of the COX-2/PGE2 system in BK-induced MMP-9 expression. We used zymographic, RT-PCR, EIA, and Western blotting analyses to confirm that BK induces MMP-9 expression via a COX-2/PGE2-dependent pathway. Our results show activation of native COX-2 by BK led to PGE2 production and release. Subsequently, PGE2 induced MMP-9 expression via PGE2 receptor (EP)-mediated c-Src, Jak2, ERK1/2, and then activated signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) signaling pathway. Finally, up-regulation of MMP-9 by BK via the pathway may promote astrocytic migration. These results demonstrated that a novel autocrine pathway for BK-induced MMP-9 protein expression is mediated through activation of STAT3 by native COX-2/PGE2-mediated c-Src/Jak2/ERK cascades in brain astrocytes.

中文翻译：

---

COX-2 衍生的 PGE2 自分泌通过 STAT3 信号传导促进缓激肽诱导的基质金属蛋白酶 9 表达和星形胶质细胞迁移

基质金属蛋白酶 9 (MMP-9) 被中枢神经系统 (CNS) 疾病中的几种促炎介质上调。越来越多的报告表明 MMP-9 表达是几种 CNS 疾病的炎症生物标志物，包括 CNS 炎症和神经变性。缓激肽 (BK) 是一种常见的促炎介质，在多种脑损伤和炎症性疾病中升高。升高的 BK 可能对 CNS 产生不利影响，可能通过 MMP-9 上调或环加氧酶-2 (COX-2) 衍生的前列腺素 E2 (PGE2) 在脑星形胶质细胞中产生而加重脑炎症。然而，脑星形胶质细胞中 BK 诱导的 MMP-9 表达与 COX-2 衍生的 PGE2 释放之间的关系仍不清楚。在此，我们使用大鼠脑星形胶质细胞 (RBA) 来研究 COX-2/PGE2 系统在 BK 诱导的 MMP-9 表达中的作用。我们使用酶谱、RT-PCR、EIA 和蛋白质印迹分析来确认 BK 通过 COX-2/PGE2 依赖性途径诱导 MMP-9 表达。我们的结果显示 BK 对天然 COX-2 的激活导致 PGE2 的产生和释放。随后，PGE2 通过 PGE2 受体 (EP) 介导的 c-Src、Jak2、ERK1/2 诱导 MMP-9 表达，然后激活信号转导和转录激活因子 3 (STAT3) 信号通路。最后，BK 通过该途径上调 MMP-9 可能促进星形胶质细胞迁移。这些结果表明，BK 诱导的 MMP-9 蛋白表达的新自分泌途径是通过大脑星形胶质细胞中天然 COX-2/PGE2 介导的 c-Src/Jak2/ERK 级联激活 STAT3 介导的。和蛋白质印迹分析以确认 BK 通过 COX-2/PGE2 依赖性途径诱导 MMP-9 表达。我们的结果显示 BK 对天然 COX-2 的激活导致 PGE2 的产生和释放。随后，PGE2 通过 PGE2 受体 (EP) 介导的 c-Src、Jak2、ERK1/2 诱导 MMP-9 表达，然后激活信号转导和转录激活因子 3 (STAT3) 信号通路。最后，BK 通过该途径上调 MMP-9 可能促进星形胶质细胞迁移。这些结果表明，BK 诱导的 MMP-9 蛋白表达的新自分泌途径是通过大脑星形胶质细胞中天然 COX-2/PGE2 介导的 c-Src/Jak2/ERK 级联激活 STAT3 介导的。和蛋白质印迹分析以确认 BK 通过 COX-2/PGE2 依赖性途径诱导 MMP-9 表达。我们的结果显示 BK 对天然 COX-2 的激活导致 PGE2 的产生和释放。随后，PGE2 通过 PGE2 受体 (EP) 介导的 c-Src、Jak2、ERK1/2 诱导 MMP-9 表达，然后激活信号转导和转录激活因子 3 (STAT3) 信号通路。最后，BK 通过该途径上调 MMP-9 可能促进星形胶质细胞迁移。这些结果表明，BK 诱导的 MMP-9 蛋白表达的新自分泌途径是通过大脑星形胶质细胞中天然 COX-2/PGE2 介导的 c-Src/Jak2/ERK 级联激活 STAT3 介导的。PGE2 通过 PGE2 受体 (EP) 介导的 c-Src、Jak2、ERK1/2 诱导 MMP-9 表达，然后激活信号转导和转录激活因子 3 (STAT3) 信号通路。最后，BK 通过该途径上调 MMP-9 可能促进星形胶质细胞迁移。这些结果表明，BK 诱导的 MMP-9 蛋白表达的新自分泌途径是通过大脑星形胶质细胞中天然 COX-2/PGE2 介导的 c-Src/Jak2/ERK 级联激活 STAT3 介导的。PGE2 通过 PGE2 受体 (EP) 介导的 c-Src、Jak2、ERK1/2 诱导 MMP-9 表达，然后激活信号转导和转录激活因子 3 (STAT3) 信号通路。最后，BK 通过该途径上调 MMP-9 可能促进星形胶质细胞迁移。这些结果表明，BK 诱导的 MMP-9 蛋白表达的新自分泌途径是通过大脑星形胶质细胞中天然 COX-2/PGE2 介导的 c-Src/Jak2/ERK 级联激活 STAT3 介导的。