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An Integrated Strategy for the Detection, Dereplication, and Identification of DNA-Binding Biomolecules from Complex Natural Product Mixtures
Journal of Natural Products ( IF 3.3 ) Pub Date : 2020-11-23 , DOI: 10.1021/acs.jnatprod.0c00946 Hongyan Ma 1 , Huiyun Liang 2 , Shengxin Cai 1 , Barry R O'Keefe 3 , Susan L Mooberry 2 , Robert H Cichewicz 1
Journal of Natural Products ( IF 3.3 ) Pub Date : 2020-11-23 , DOI: 10.1021/acs.jnatprod.0c00946 Hongyan Ma 1 , Huiyun Liang 2 , Shengxin Cai 1 , Barry R O'Keefe 3 , Susan L Mooberry 2 , Robert H Cichewicz 1
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A fundamental factor in natural product drug discovery programs is the necessity to identify the active component(s) from complex chemical mixtures. Whereas this has traditionally been accomplished using bioassay-guided fractionation, we questioned whether alternative techniques could supplement and, in some cases, even supplant this approach. We speculated that a combination of ligand-fishing methods and modern analytical tools (e.g., LC-MS and online natural product databases) offered a route to enhance natural product drug discovery. Herein, a candidate solution referred to as the lickety-split ligand-affinity-based molecular angling system (LLAMAS) is described. This approach utilizes an ultrafiltration-based LC-PDA-MS/MS-guided DNA-binding assay in combination with the (i) Global Natural Products Social Molecular Networking, (ii) Dictionary of Natural Products, and (iii) SciFinder platforms to identify DNA binders in complex chemical mixtures. LLAMAS was initially vetted in tests using known small-molecule DNA binders and then optimized to a 96-well plate-based format. A set of 332 plant samples used in traditional Chinese medicine was screened for DNA-binding activity with LLAMAS, resulting in the identification of seven DNA-binding molecules, including berberine (12), palmatine (13), coptisine (14), fangchinoline (15), tetrandrine (16), daurisoline (17), and dauricine (18). These results demonstrate that LLAMAS is an effective natural product discovery platform for the efficient identification and dereplication of DNA-binding molecules from complex mixtures.
中文翻译：
用于从复杂的天然产物混合物中检测、去复制和鉴定 DNA 结合生物分子的综合策略
天然产物药物发现计划的一个基本因素是需要从复杂的化学混合物中识别活性成分。尽管传统上这是使用生物测定引导的分级分离来完成的，但我们质疑替代技术是否可以补充甚至在某些情况下取代这种方法。我们推测，配体钓鱼方法和现代分析工具（例如 LC-MS 和在线天然产物数据库）的结合提供了增强天然产物药物发现的途径。本文描述了一种称为快速分裂配体亲和力的分子定位系统（LLAMAS）的候选解决方案。该方法利用基于超滤的 LC-PDA-MS/MS 引导 DNA 结合测定，并结合 (i) 全球天然产物社交分子网络、(ii) 天然产物词典和 (iii) SciFinder 平台来识别复杂化学混合物中的 DNA 结合剂。 LLAMAS 最初使用已知的小分子 DNA 结合剂进行测试，然后优化为基于 96 孔板的格式。对 332 份中药植物样品进行了 LLAMAS 的 DNA 结合活性筛选，鉴定出 7 个 DNA 结合分子，包括小檗碱 ( 12 )、巴马汀 ( 13 )、黄连碱 ( 14 )、防己碱 ( 14 ) 15 )、粉防己碱( 16 )、蝙蝠葛碱( 17 )和蝙蝠葛碱( 18 )。这些结果表明 LLAMAS 是一种有效的天然产物发现平台，可用于从复杂混合物中有效识别和去除 DNA 结合分子。
更新日期：2020-11-23
中文翻译：
用于从复杂的天然产物混合物中检测、去复制和鉴定 DNA 结合生物分子的综合策略
天然产物药物发现计划的一个基本因素是需要从复杂的化学混合物中识别活性成分。尽管传统上这是使用生物测定引导的分级分离来完成的，但我们质疑替代技术是否可以补充甚至在某些情况下取代这种方法。我们推测，配体钓鱼方法和现代分析工具（例如 LC-MS 和在线天然产物数据库）的结合提供了增强天然产物药物发现的途径。本文描述了一种称为快速分裂配体亲和力的分子定位系统（LLAMAS）的候选解决方案。该方法利用基于超滤的 LC-PDA-MS/MS 引导 DNA 结合测定，并结合 (i) 全球天然产物社交分子网络、(ii) 天然产物词典和 (iii) SciFinder 平台来识别复杂化学混合物中的 DNA 结合剂。 LLAMAS 最初使用已知的小分子 DNA 结合剂进行测试，然后优化为基于 96 孔板的格式。对 332 份中药植物样品进行了 LLAMAS 的 DNA 结合活性筛选，鉴定出 7 个 DNA 结合分子，包括小檗碱 ( 12 )、巴马汀 ( 13 )、黄连碱 ( 14 )、防己碱 ( 14 ) 15 )、粉防己碱( 16 )、蝙蝠葛碱( 17 )和蝙蝠葛碱( 18 )。这些结果表明 LLAMAS 是一种有效的天然产物发现平台，可用于从复杂混合物中有效识别和去除 DNA 结合分子。
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