Abstract Background Striatal circuits must be modulated for behavioral flexibility – the ability to adapt to environmental changes. Striatal astrocytes contribute to circuit neuromodulation by controlling the activity of ambient neurotransmitters. In particular, extracellular glutamate levels are tightly controlled by the astrocytic glutamate transporter EAAT2, influencing synaptic functioning and neural network activity. However, it remains unclear if EAAT2 responds to environmental cues to specifically shape action control. Methods To investigate the relationship between behavioral flexibility and experience-dependent regulation of EAAT2 expression in the dorsal striatum, mice were trained on an instrumental task. We manipulated EAAT2 expression using chemogenetic activation of astrocytic Gq signaling or in vivo morpholinos and determined the ability to adapt to novel environmental contingencies. Results The loss of behavioral flexibility upon task overtraining is associated with the upregulation of EAAT2, which results in enhanced glutamate clearance and altered modulation of glutamatergic neurotransmission in the lateral part of the dorsal striatum (DLS). Interfering with EAAT2 upregulation in this striatal area preserves behavioral flexibility. Conclusions Astrocytes are emerging as critical regulators of striatal functions. This work demonstrates that plasticity of EAAT2 expression in the DLS shapes behavior, thus providing novel mechanistic insights into how flexibility in action control is regulated.

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纹状体星形胶质细胞通过调节谷氨酸转运蛋白 EAAT2 塑造行为灵活性

摘要背景纹状体电路必须进行调节以获得行为灵活性 - 适应环境变化的能力。纹状体星形胶质细胞通过控制周围神经递质的活动促进回路神经调节。特别是，细胞外谷氨酸水平受到星形胶质细胞谷氨酸转运蛋白 EAAT2 的严格控制，影响突触功能和神经网络活动。然而，目前尚不清楚 EAAT2 是否响应环境线索以特定地塑造动作控制。方法为了研究行为灵活性与背侧纹状体中 EAAT2 表达的经验依赖性调节之间的关系，对小鼠进行了一项工具性任务的训练。我们使用星形胶质细胞 Gq 信号或体内 morpholinos 的化学遗传激活来操纵 EAAT2 表达，并确定了适应新环境突发事件的能力。结果 任务过度训练时行为灵活性的丧失与 EAAT2 的上调有关，这导致谷氨酸清除增强和背侧纹状体 (DLS) 外侧部分谷氨酸能神经传递的调节改变。在这个纹状体区域干扰 EAAT2 上调可以保持行为的灵活性。结论星形胶质细胞正在成为纹状体功能的关键调节剂。这项工作表明，DLS 中 EAAT2 表达的可塑性塑造了行为，从而为如何调节动作控制的灵活性提供了新的机制见解。结果 任务过度训练时行为灵活性的丧失与 EAAT2 的上调有关，这导致谷氨酸清除增强和背侧纹状体 (DLS) 外侧部分谷氨酸能神经传递的调节改变。在这个纹状体区域干扰 EAAT2 上调可以保持行为的灵活性。结论星形胶质细胞正在成为纹状体功能的关键调节剂。这项工作表明，DLS 中 EAAT2 表达的可塑性塑造了行为，从而为如何调节动作控制的灵活性提供了新的机制见解。结果 任务过度训练时行为灵活性的丧失与 EAAT2 的上调有关，这导致谷氨酸清除增强和背侧纹状体 (DLS) 外侧部分谷氨酸能神经传递的调节改变。在这个纹状体区域干扰 EAAT2 上调可以保持行为的灵活性。结论星形胶质细胞正在成为纹状体功能的关键调节剂。这项工作表明，DLS 中 EAAT2 表达的可塑性塑造了行为，从而为如何调节动作控制的灵活性提供了新的机制见解。这导致增强的谷氨酸清除和改变对背侧纹状体 (DLS) 外侧部分的谷氨酸能神经传递的调节。在这个纹状体区域干扰 EAAT2 上调可以保持行为的灵活性。结论星形胶质细胞正在成为纹状体功能的关键调节剂。这项工作表明，DLS 中 EAAT2 表达的可塑性塑造了行为，从而为如何调节动作控制的灵活性提供了新的机制见解。这导致增强的谷氨酸清除和改变对背侧纹状体 (DLS) 外侧部分的谷氨酸能神经传递的调节。在这个纹状体区域干扰 EAAT2 上调可以保持行为的灵活性。结论星形胶质细胞正在成为纹状体功能的关键调节剂。这项工作表明，DLS 中 EAAT2 表达的可塑性塑造了行为，从而为如何调节动作控制的灵活性提供了新的机制见解。