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Computer-Assisted Design of Macrocyclic Chelators for Actinium-225 Radiotherapeutics
Inorganic Chemistry ( IF 4.3 ) Pub Date : 2020-11-19 , DOI: 10.1021/acs.inorgchem.0c02432 Amanda Morgenstern 1 , Laura M. Lilley 2 , Benjamin W. Stein 2 , Stosh A. Kozimor 2 , Enrique R. Batista 1 , Ping Yang 1
Inorganic Chemistry ( IF 4.3 ) Pub Date : 2020-11-19 , DOI: 10.1021/acs.inorgchem.0c02432 Amanda Morgenstern 1 , Laura M. Lilley 2 , Benjamin W. Stein 2 , Stosh A. Kozimor 2 , Enrique R. Batista 1 , Ping Yang 1
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Actinium-225 (225Ac) is an excellent candidate for targeted radiotherapeutic applications for treating cancer, because of its 10-day half-life and emission of four high-energy α2+ particles. To harness and direct the energetic potential of actinium, strongly binding chelators that remain stable in vivo during biological targeting must be developed. Unfortunately, controlling chelation for actinium remains challenging. Actinium is the largest +3 cation on the periodic table and has a 6d05f0 electronic configuration, and its chemistry is relatively unexplored. Herein, we present theoretical work focused on improving the understanding of actinium bonding with macrocyclic chelating agents as a function of (1) macrocycle ring size, (2) the number and identity of metal binding functional groups, and (3) the length of the tether linking the metal binding functional group to the macrocyclic backbone. Actinium binding by these chelators is presented within the context of complexation with DOTA4–, the most relevant Ac3+ binding agent for contemporary radiopharmaceutical applications. The results enabled us to develop a new strategy for actinium chelator design. The approach is rooted in our identification that Ac3+–chelation chemistry is dominated by ionic bonding interactions and relies on (1) maximizing electrostatic interactions between the metal binding functional group and the Ac3+ cation and (2) minimizing electronic repulsion between negatively charged actinium binding functional groups. This insight will provide a foundation for future innovation in developing the next generation of multifunctional actinium chelators.
中文翻译：
Act 225放射治疗大环螯合剂的计算机辅助设计
放线菌素225（225 Ac）由于其10天的半衰期和发射了四个高能α2 +粒子，因此是靶向放射治疗癌症的极佳候选者。为了利用和引导of的能量潜力，必须开发在生物靶向过程中在体内保持稳定的强结合螯合剂。不幸的是，控制act的螯合仍然具有挑战性。in是元素周期表上最大的+3阳离子，其6d 0 5f 0电子配置，其化学性质尚待开发。在这里，我们目前的理论工作着眼于改善对大环螯合剂对act键的理解，该理解是（1）大环的环大小，（2）金属结合官能团的数量和特性以及（3）环长度的函数将金属结合官能团连接至大环骨架的系链。这些螯合剂与的结合是在与DOTA 4–的络合情况下提出的，DOTA 4–是当代放射性药物应用中最相关的Ac 3+结合剂。结果使我们能够开发出act系螯合剂设计的新策略。该方法植根于我们对Ac 3+螯合化学主要受离子键相互作用的影响，它依赖于（1）最大化金属结合官能团与Ac 3+阳离子之间的静电相互作用，以及（2）最小化带负电的act结合官能团之间的电子排斥力。这种见识将为开发下一代多功能act系螯合剂提供未来创新的基础。
更新日期：2021-01-18
中文翻译：
Act 225放射治疗大环螯合剂的计算机辅助设计
放线菌素225（225 Ac）由于其10天的半衰期和发射了四个高能α2 +粒子，因此是靶向放射治疗癌症的极佳候选者。为了利用和引导of的能量潜力，必须开发在生物靶向过程中在体内保持稳定的强结合螯合剂。不幸的是，控制act的螯合仍然具有挑战性。in是元素周期表上最大的+3阳离子，其6d 0 5f 0电子配置，其化学性质尚待开发。在这里，我们目前的理论工作着眼于改善对大环螯合剂对act键的理解，该理解是（1）大环的环大小，（2）金属结合官能团的数量和特性以及（3）环长度的函数将金属结合官能团连接至大环骨架的系链。这些螯合剂与的结合是在与DOTA 4–的络合情况下提出的，DOTA 4–是当代放射性药物应用中最相关的Ac 3+结合剂。结果使我们能够开发出act系螯合剂设计的新策略。该方法植根于我们对Ac 3+螯合化学主要受离子键相互作用的影响，它依赖于（1）最大化金属结合官能团与Ac 3+阳离子之间的静电相互作用，以及（2）最小化带负电的act结合官能团之间的电子排斥力。这种见识将为开发下一代多功能act系螯合剂提供未来创新的基础。
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