Background: Neuroendocrine neoplasia (NEN) are a rare group of tumors with different prognosis and response to therapy. Their heterogeneity is dependent on the site of origin, morphology and Ki67. Temozolomide (TEM) appears to be active in metastatic NENs (mNENs) but there is limited evidence about its efficacy in gastrointestinal NENs. We analyzed “real-world” data on the use of TEM alone or in association with capecitabine (CAPTEM) in patients with mNENs. Patients and Methods: One hundred consecutive patients with advanced NENs treated with TEM or CAPTEM between 2009 and 2019 were included. A pre-treatment tumor growth rate (TGR0) was calculated. Overall survival (OS), progression-free survival (PFS), tolerance, objective response rate (ORR) and disease control rate (DCR) were analyzed. A propensity score analysis and inverse probability of treatment weights for Cox-regression models were used. Results: TEM-based therapy was administered to 95 patients (26.3% CAPTEM and 83.7% TEM) with a median age of 59 years (range 26-85) years. ECOG performance status was 0-2. Carcinoid syndrome was reported in 12 (12.6%) patients. Twenty (21.1%) patients with grade (G) 3 neuroendocrine carcinoma (NEC) and 9 (9.4%) with G3 neuroendocrine tumors (NET) were included in the analysis. Median PFS of the entire group was 10.4 months (95% confidence interval (CI):6.0-11.5). In multivariate analysis, a higher risk of progression was observed for NEC G3 patients (hazard ratio (HR) 2.70, 95%CI:1.25-5.84) and for a TGR ≥19.55 (HR:2.53, 95%CI:1.45-4.40). Median OS was 23.4 months (95%CI: 17.0-29.0) and was similar in both treatment groups (23.9 vs. 20.5 months for TEM and CAPTEM, respectively, p =0.585). In multivariate analysis, TGR ≥19.55 was associated with a higher risk of death (HR:2.18, 95%CI:1.16-4.11) than TGR<19.55, as was NEC G3 (HR: 2.42, 95%CI:1.04-5.59) with respect to NETs. No differences in terms of mPFS or mOS were seen in relation to the primary site of disease. In the 86 patients evaluable for response, ORR was 44.1% and the DCR was 70.9%. Mild adverse events (grade I-II) included anemia, neutropenia and headache. Rare cases of grade 3 neutropenia and thrombocytopenia were recorded. Conclusions: TEM-based regimens are associated with a high DCR and a relatively tolerable toxicity profile in NEN of pancreatic, intestinal and lung origin. Further investigation of these specific NETs is warranted in prospective clinical trials.


中文翻译：

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替莫唑胺单独或联合卡培他滨治疗转移性神经内分泌瘤：“真实世界”数据分析

背景：神经内分泌肿瘤（NEN）是一组罕见的肿瘤，具有不同的预后和对治疗的反应。它们的异质性取决于起源、形态和 Ki67 的位点。替莫唑胺 (TEM) 似乎在转移性 NENs (mNENs) 中具有活性，但关于其在胃肠道 NENs 中的疗效的证据有限。我们分析了在 mNEN 患者中单独使用 TEM 或与卡培他滨 (CAPTEM) 联合使用的“真实世界”数据。患者和方法：纳入了 2009 年至 2019 年间连续接受 TEM 或 CAPTEM 治疗的 100 名晚期 NEN 患者。计算治疗前肿瘤生长率（TGR0）。分析总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）、耐受性、客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）。使用 Cox 回归模型的倾向评分分析和治疗权重的逆概率。结果：95 名患者（26.3% CAPTEM 和 83.7% TEM）接受了基于 TEM 的治疗，中位年龄为 59 岁（范围 26-85）岁。ECOG体能状态为0-2。12 名 (12.6%) 患者报告了类癌综合征。20 (21.1%) 名 (G) 3 级神经内分泌癌 (NEC) 患者和 9 (9.4%) G3 级神经内分泌肿瘤 (NET) 患者被纳入分析。整个组的中位 PFS 为 10.4 个月（95% 置信区间（CI）：6.0-11.5）。在多变量分析中，观察到 NEC G3 患者（风险比 (HR) 2.70，95%CI：1.25-5.84）和 TGR ≥19.55（HR：2.53，95%CI：1.45-4.40）的进展风险更高. 中位 OS 为 23.4 个月（95%CI：17.0-29.0），两个治疗组相似（23.9 vs. 20. TEM 和 CAPTEM 分别为 5 个月，p = 0.585）。在多变量分析中，TGR ≥19.55 与更高的死亡风险相关（HR：2.18，95%CI：1.16-4.11）比 TGR<19.55，NEC G3 也是如此（HR：2.42，95%CI：1.04-5.59）关于 NET。在与原发疾病部位相关的 mPFS 或 mOS 方面没有发现差异。在可评估反应的 86 名患者中，ORR 为 44.1%，DCR 为 70.9%。轻度不良事件（I-II 级）包括贫血、中性粒细胞减少和头痛。记录了罕见的 3 级中性粒细胞减少症和血小板减少症病例。结论：基于 TEM 的方案与胰腺、肠道和肺源性 NEN 的高 DCR 和相对可耐受的毒性特征相关。在前瞻性临床试验中需要对这些特定的 NET 进行进一步研究。在多变量分析中，TGR ≥19.55 与更高的死亡风险相关（HR：2.18，95%CI：1.16-4.11）比 TGR<19.55，NEC G3 也是如此（HR：2.42，95%CI：1.04-5.59）关于 NET。在与原发疾病部位相关的 mPFS 或 mOS 方面没有发现差异。在可评估反应的 86 名患者中，ORR 为 44.1%，DCR 为 70.9%。轻度不良事件（I-II 级）包括贫血、中性粒细胞减少和头痛。记录了罕见的 3 级中性粒细胞减少症和血小板减少症病例。结论：基于 TEM 的方案与胰腺、肠道和肺源性 NEN 的高 DCR 和相对可耐受的毒性特征相关。在前瞻性临床试验中需要对这些特定的 NET 进行进一步研究。在多变量分析中，TGR ≥19.55 与更高的死亡风险相关（HR：2.18，95%CI：1.16-4.11）比 TGR<19.55，NEC G3 也是如此（HR：2.42，95%CI：1.04-5.59）关于 NET。在与原发疾病部位相关的 mPFS 或 mOS 方面没有发现差异。在可评估反应的 86 名患者中，ORR 为 44.1%，DCR 为 70.9%。轻度不良事件（I-II 级）包括贫血、中性粒细胞减少和头痛。记录了罕见的 3 级中性粒细胞减少症和血小板减少症病例。结论：基于 TEM 的方案与胰腺、肠道和肺源性 NEN 的高 DCR 和相对可耐受的毒性特征相关。在前瞻性临床试验中需要对这些特定的 NET 进行进一步研究。11) 比 TGR<19.55，就 NETs 而言，NEC G3 (HR: 2.42, 95%CI:1.04-5.59) 也是如此。在与原发疾病部位相关的 mPFS 或 mOS 方面没有发现差异。在可评估反应的 86 名患者中，ORR 为 44.1%，DCR 为 70.9%。轻度不良事件（I-II 级）包括贫血、中性粒细胞减少和头痛。记录了罕见的 3 级中性粒细胞减少症和血小板减少症病例。结论：基于 TEM 的方案与胰腺、肠道和肺源性 NEN 的高 DCR 和相对可耐受的毒性特征相关。在前瞻性临床试验中需要对这些特定的 NET 进行进一步研究。11) 比 TGR<19.55，就 NETs 而言，NEC G3 (HR: 2.42, 95%CI:1.04-5.59) 也是如此。在与原发疾病部位相关的 mPFS 或 mOS 方面没有发现差异。在可评估反应的 86 名患者中，ORR 为 44.1%，DCR 为 70.9%。轻度不良事件（I-II 级）包括贫血、中性粒细胞减少和头痛。记录了罕见的 3 级中性粒细胞减少症和血小板减少症病例。结论：基于 TEM 的方案与胰腺、肠道和肺源性 NEN 的高 DCR 和相对可耐受的毒性特征相关。在前瞻性临床试验中需要对这些特定的 NET 进行进一步研究。在可评估反应的 86 名患者中，ORR 为 44.1%，DCR 为 70.9%。轻度不良事件（I-II 级）包括贫血、中性粒细胞减少和头痛。记录了罕见的 3 级中性粒细胞减少症和血小板减少症病例。结论：基于 TEM 的方案与胰腺、肠道和肺源性 NEN 的高 DCR 和相对可耐受的毒性特征相关。在前瞻性临床试验中需要对这些特定的 NET 进行进一步研究。在可评估反应的 86 名患者中，ORR 为 44.1%，DCR 为 70.9%。轻度不良事件（I-II 级）包括贫血、中性粒细胞减少和头痛。记录了罕见的 3 级中性粒细胞减少症和血小板减少症病例。结论：基于 TEM 的方案与胰腺、肠道和肺源性 NEN 的高 DCR 和相对可耐受的毒性特征相关。在前瞻性临床试验中需要对这些特定的 NET 进行进一步研究。