Patients with mismatch repair (MMR) deficient colorectal cancer (CRC) without detectable germline pathogenic variants (PVs) or likely pathogenic variants (LPVs) in MMR genes are often labeled as Lynch-like syndrome (LLS). We sought to evaluate the efficacy of paired tumor and germline testing in risk stratification of patients with LLS in a large, community-based, integrated healthcare setting. Through the universal screening program for Lynch syndrome at Kaiser Permanente Northern California, we identified all patients with MMR deficient colorectal tumors without detectable germline PVs or LPVs between April 2011 and October 2018. These patients were categorized as LLS and were offered paired tumor and germline testing. Risk stratification and patient management were assessed upon completion of all testing. Of the 50 patients with LLS who underwent paired tumor and germline testing, 62% (n = 31) were categorized as sporadic, 6% (n = 3) had Lynch syndrome, and 32% (n = 16) remained inconclusive. Among the sporadic cases, 65% (n = 20) had a PV (n = 18) or LPV (n = 2) in combination with loss of heterozygosity while 35% (n = 11) had two somatic PVs/LPVs involving the same MMR gene. Our findings showed paired tumor and germline testing resolved the etiology in the majority of patients and is a valuable strategy in risk stratification and management of patients with LLS. Further studies are needed to assess the optimal application of paired testing in different practice settings, particularly with evolving technology and decreasing cost of molecular sequencing.

错配修复 (MMR) 缺陷型结直肠癌 (CRC) 患者在 MMR 基因中没有可检测到的生殖系致病变异 (PV) 或可能的致病变异 (LPV)，通常被标记为林奇样综合征 (LLS)。我们试图在大型、基于社区的综合医疗保健环境中评估配对肿瘤和种系检测在 LLS 患者风险分层中的功效。通过北加州 Kaiser Permanente 的 Lynch 综合征通用筛查计划，我们确定了 2011 年 4 月至 2018 年 10 月期间未检测到生殖系 PV 或 LPV 的所有 MMR 缺陷型结直肠肿瘤患者。这些患者被归类为 LLS，并提供配对肿瘤和生殖系检测. 在完成所有测试后评估风险分层和患者管理。在接受配对肿瘤和生殖系检测的 50 名 LLS 患者中，62% (n = 31) 被归类为散发性，6% (n = 3) 患有 Lynch 综合征，32% (n = 16) 仍不确定。在散发病例中，65% (n = 20) 有 PV (n = 18) 或 LPV (n = 2) 并伴有杂合性丢失，而 35% (n = 11) 有两个体细胞 PV/LPV，涉及相同MMR基因。我们的研究结果表明，配对的肿瘤和种系检测解决了大多数患者的病因，并且是 LLS 患者风险分层和管理的重要策略。需要进一步的研究来评估配对测试在不同实践环境中的最佳应用，特别是随着技术的发展和分子测序成本的降低。6% (n = 3) 患有林奇综合征，32% (n = 16) 仍无定论。在散发病例中，65% (n = 20) 有 PV (n = 18) 或 LPV (n = 2) 并伴有杂合性丢失，而 35% (n = 11) 有两个体细胞 PV/LPV，涉及相同MMR基因。我们的研究结果表明，配对的肿瘤和种系检测解决了大多数患者的病因，并且是 LLS 患者风险分层和管理的重要策略。需要进一步的研究来评估配对测试在不同实践环境中的最佳应用，特别是随着技术的发展和分子测序成本的降低。6% (n = 3) 患有林奇综合征，32% (n = 16) 仍无定论。在散发病例中，65% (n = 20) 有 PV (n = 18) 或 LPV (n = 2) 并伴有杂合性丢失，而 35% (n = 11) 有两个体细胞 PV/LPV，涉及相同MMR基因。我们的研究结果表明，配对的肿瘤和种系检测解决了大多数患者的病因，并且是 LLS 患者风险分层和管理的重要策略。需要进一步的研究来评估配对测试在不同实践环境中的最佳应用，特别是随着技术的发展和分子测序成本的降低。65% (n = 20) 有 PV (n = 18) 或 LPV (n = 2) 并伴有杂合性丢失，而 35% (n = 11) 有两个体细胞 PV/LPV，涉及相同的 MMR 基因。我们的研究结果表明，配对的肿瘤和种系检测解决了大多数患者的病因，并且是 LLS 患者风险分层和管理的重要策略。需要进一步的研究来评估配对测试在不同实践环境中的最佳应用，特别是随着技术的发展和分子测序成本的降低。65% (n = 20) 有 PV (n = 18) 或 LPV (n = 2) 并伴有杂合性丢失，而 35% (n = 11) 有两个体细胞 PV/LPV，涉及相同的 MMR 基因。我们的研究结果表明，配对的肿瘤和种系检测解决了大多数患者的病因，并且是 LLS 患者风险分层和管理的重要策略。需要进一步的研究来评估配对测试在不同实践环境中的最佳应用，特别是随着技术的发展和分子测序成本的降低。