Smith-Lemli-Opitz Syndrome (SLOS) is a developmental disorder (OMIM #270400) caused by autosomal recessive mutations in the Dhcr7 gene, which encodes the enzyme 3β-hydroxysterol-∆7 reductase. SLOS patients present clinically with dysmorphology and neurological, behavioral and cognitive defects, with characteristically elevated levels of 7-dehydrocholesterol (7-DHC) in all bodily tissues and fluids. Previous mouse models of SLOS have been hampered by postnatal lethality when Dhcr7 is knocked out globally, while a hypomorphic mouse model showed improvement in the biochemical phenotype with ageing, and did not manifest most other characteristic features of SLOS. We report the generation of a conditional knockout of Dhcr7 (Dhcr7flx/flx), validated by generating a mouse with a liver-specific deletion (Dhcr7L-KO). Phenotypic characterization of liver-specific knockout mice revealed no significant changes in viability, fertility, growth curves, liver architecture, hepatic triglyceride secretion, or parameters of systemic glucose homeostasis. Furthermore, qPCR and RNA-Seq analyses of livers revealed no perturbations in pathways responsible for cholesterol synthesis, either in male or female Dhcr7L-KO mice, suggesting hepatic disruption of post-squalene cholesterol synthesis leads to minimal impact on sterol metabolism in the liver. This validated conditional Dhcr7 knockout model may now allow us to systematically explore the pathophysiology of SLOS, by allowing for temporal, cell and tissue-specific loss of DHCR7.

中文翻译：

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用于研究 Smith-Lemli-Opitz 综合征的条件敲除小鼠模型的生成和验证。

Smith-Lemli-Opitz 综合征 (SLOS) 是一种发育障碍 (OMIM #270400)，由 Dhcr7 基因的常染色体隐性突变引起，该基因编码 3β-羟基甾醇-Δ7 还原酶。SLOS 患者在临床上表现为形态畸形以及神经、行为和认知缺陷，所有身体组织和体液中 7-脱氢胆固醇 (7-DHC) 水平的特征性升高。以前的 SLOS 小鼠模型在 Dhcr7 被全面敲除时会受到出生后致死的阻碍，而低等态小鼠模型则显示出随着衰老生化表型的改善，并且没有表现出 SLOS 的大多数其他特征。我们报告了 Dhcr7 条件敲除 (Dhcr7flx/flx) 的生成，并通过生成具有肝脏特异性缺失 (Dhcr7L-KO) 的小鼠进行了验证。肝脏特异性基因敲除小鼠的表型特征显示，活力、生育力、生长曲线、肝脏结构、肝脏甘油三酯分泌或全身葡萄糖稳态参数没有显着变化。此外，肝脏的 qPCR 和 RNA-Seq 分析显示，无论是雄性还是雌性 Dhcr7L-KO 小鼠，负责胆固醇合成的途径均未受到干扰，这表明肝脏对角鲨烯后胆固醇合成的破坏对肝脏中甾醇代谢的影响最小。这种经过验证的条件性 Dhcr7 敲除模型现在可以让我们通过允许 DHCR7 的时间、细胞和组织特异性缺失来系统地探索 SLOS 的病理生理学。或全身葡萄糖稳态参数。此外，肝脏的 qPCR 和 RNA-Seq 分析显示，无论是雄性还是雌性 Dhcr7L-KO 小鼠，负责胆固醇合成的途径均未受到干扰，这表明肝脏对角鲨烯后胆固醇合成的破坏对肝脏中甾醇代谢的影响最小。这种经过验证的条件性 Dhcr7 敲除模型现在可以让我们通过允许 DHCR7 的时间、细胞和组织特异性缺失来系统地探索 SLOS 的病理生理学。或全身葡萄糖稳态参数。此外，肝脏的 qPCR 和 RNA-Seq 分析显示，无论是雄性还是雌性 Dhcr7L-KO 小鼠，负责胆固醇合成的途径均未受到干扰，这表明肝脏对角鲨烯后胆固醇合成的破坏对肝脏中甾醇代谢的影响最小。这种经过验证的条件性 Dhcr7 敲除模型现在可以让我们通过允许 DHCR7 的时间、细胞和组织特异性缺失来系统地探索 SLOS 的病理生理学。表明肝脏破坏角鲨烯后胆固醇合成对肝脏中甾醇代谢的影响最小。这种经过验证的条件性 Dhcr7 敲除模型现在可以让我们通过允许 DHCR7 的时间、细胞和组织特异性缺失来系统地探索 SLOS 的病理生理学。表明肝脏破坏角鲨烯后胆固醇合成对肝脏中甾醇代谢的影响最小。这种经过验证的条件性 Dhcr7 敲除模型现在可以让我们通过允许 DHCR7 的时间、细胞和组织特异性缺失来系统地探索 SLOS 的病理生理学。