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Cereblon Modulators Target ZBTB16 and Its Oncogenic Fusion Partners for Degradation via Distinct Structural Degrons
ACS Chemical Biology ( IF 3.5 ) Pub Date : 2020-11-18 , DOI: 10.1021/acschembio.0c00674 Mary E Matyskiela 1 , Jinyi Zhu 1 , Joshua M Baughman 1 , Thomas Clayton 1 , Michelle Slade 1 , Hon Kit Wong 2 , Kristina Danga 1 , Xinde Zheng 1 , Mark Labow 2 , Laurie LeBrun 1 , Gang Lu 1 , Philip P Chamberlain 1 , Joel W Thompson 1
ACS Chemical Biology ( IF 3.5 ) Pub Date : 2020-11-18 , DOI: 10.1021/acschembio.0c00674 Mary E Matyskiela 1 , Jinyi Zhu 1 , Joshua M Baughman 1 , Thomas Clayton 1 , Michelle Slade 1 , Hon Kit Wong 2 , Kristina Danga 1 , Xinde Zheng 1 , Mark Labow 2 , Laurie LeBrun 1 , Gang Lu 1 , Philip P Chamberlain 1 , Joel W Thompson 1
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There is a growing interest in using targeted protein degradation as a therapeutic modality in view of its potential to expand the druggable proteome. One avenue to using this modality is via molecular glue based Cereblon E3 Ligase Modulating Drug compounds. Here, we report the identification of the transcription factor ZBTB16 as a Cereblon neosubstrate. We also report two new Cereblon modulators, CC-3060 and CC-647, that promote ZBTB16 degradation. Unexpectedly, CC-3060 and CC-647 target ZBTB16 for degradation by primarily engaging distinct structural degrons on different zinc finger domains. The reciprocal fusion proteins, ZBTB16-RARα and RARα-ZBTB16, which cause a rare acute promyelocytic leukemia, contain these same structural degrons and can be targeted for proteasomal degradation with Cereblon modulator treatment. Thus, a targeted protein degradation approach via Cereblon modulators may represent a novel therapeutic strategy in acute promyelocytic leukemia where ZBTB16/RARA rearrangements are critical disease drivers.
中文翻译：
Cereblon调节剂靶向ZBTB16及其致癌融合伙伴，可通过不同的结构污垢降解
鉴于使用靶向蛋白质降解作为可扩展蛋白质组的潜力，人们越来越关注使用靶向蛋白质降解作为治疗手段。使用这种方式的一种途径是通过基于分子胶的Cereblon E3连接酶调节药物化合物。在这里，我们报告鉴定为Cereblon新底物的转录因子ZBTB16。我们还报告了两种新的Cereblon调制器CC-3060和CC-647，它们可促进ZBTB16降解。出乎意料的是，CC-3060和CC-647将ZBTB16靶向降解，主要是通过在不同的锌指结构域上结合不同的结构degron。引起罕见的急性早幼粒细胞白血病的相互融合蛋白ZBTB16-RARα和RARα-ZBTB16包含这些相同的结构degrons，并可通过Cereblon调节剂治疗靶向用于蛋白酶体降解。从而，ZBTB16 / RARA重排是关键的疾病驱动因素。
更新日期：2020-12-18
中文翻译：
Cereblon调节剂靶向ZBTB16及其致癌融合伙伴，可通过不同的结构污垢降解
鉴于使用靶向蛋白质降解作为可扩展蛋白质组的潜力，人们越来越关注使用靶向蛋白质降解作为治疗手段。使用这种方式的一种途径是通过基于分子胶的Cereblon E3连接酶调节药物化合物。在这里，我们报告鉴定为Cereblon新底物的转录因子ZBTB16。我们还报告了两种新的Cereblon调制器CC-3060和CC-647，它们可促进ZBTB16降解。出乎意料的是，CC-3060和CC-647将ZBTB16靶向降解，主要是通过在不同的锌指结构域上结合不同的结构degron。引起罕见的急性早幼粒细胞白血病的相互融合蛋白ZBTB16-RARα和RARα-ZBTB16包含这些相同的结构degrons，并可通过Cereblon调节剂治疗靶向用于蛋白酶体降解。从而，ZBTB16 / RARA重排是关键的疾病驱动因素。
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