Quantitative characterization of intracellular metabolite concentrations is central to predictive models of cellular functions. Current constraint-based models of metabolism and macromolecular expression provide genotype-phenotype predictions without accounting for intracellular concentrations using simplifying assumptions and optimality principles. However, optimality principles do not generally apply under stress conditions, rendering these predictions unreliable. Incorporation of intracellular concentrations into constraint-based or kinetic models of cellular functions introduces nonlinearities that are computationally challenging to handle, limiting their applicability to small-scale biological networks. Here, we introduce tractable computational techniques to characterize intracellular metabolite concentrations within a constraint-based modeling framework. This model provides a feasible concentration set, which can generally be nonconvex and disconnected. We examine three approaches based on polynomial optimization, random sampling, and global optimization. We leverage the sparsity and algebraic structure of the underlying biophysical models to enhance the computational efficiency of these techniques. We then compare their performance in two case studies, showing that the global-optimization formulation exhibits more desirable scaling properties than the random-sampling and polynomial-optimization formulation, and, thus, is a promising candidate for handling large-scale metabolic networks.

细胞内代谢物浓度的定量表征对于细胞功能的预测模型至关重要。当前基于代谢和大分子表达的基于约束的模型提供了基因型-表型预测，而无需使用简化的假设和最佳性原理来考虑细胞内浓度。但是，最优性原则通常不会在压力条件下适用，从而使这些预测不可靠。将细胞内浓度并入基于限制或细胞功能的动力学模型会引入非线性，这些非线性在计算上难以处理，从而限制了其在小规模生物网络中的适用性。这里，我们引入了易处理的计算技术来表征基于约束的建模框架内的细胞内代谢物浓度。该模型提供了一个可行的浓度集，通常可以是非凸的和断开的。我们研究了基于多项式优化，随机抽样和全局优化的三种方法。我们利用基础生物物理模型的稀疏性和代数结构来增强这些技术的计算效率。然后，我们在两个案例研究中比较了它们的性能，结果表明，与随机抽样和多项式优化公式相比，全局优化公式显示出更理想的缩放特性，因此是处理大规模代谢网络的有希望的候选者。通常可以是非凸的和断开的。我们研究了基于多项式优化，随机抽样和全局优化的三种方法。我们利用基础生物物理模型的稀疏性和代数结构来增强这些技术的计算效率。然后，我们在两个案例研究中比较了它们的性能，结果表明，与随机抽样和多项式优化公式相比，全局优化公式显示出更理想的缩放特性，因此是处理大规模代谢网络的有希望的候选者。通常可以是非凸的和断开的。我们研究了基于多项式优化，随机抽样和全局优化的三种方法。我们利用基础生物物理模型的稀疏性和代数结构来增强这些技术的计算效率。然后，我们在两个案例研究中比较了它们的性能，结果表明，与随机抽样和多项式优化公式相比，全局优化公式显示出更理想的缩放特性，因此是处理大规模代谢网络的有希望的候选者。我们利用基础生物物理模型的稀疏性和代数结构来增强这些技术的计算效率。然后，我们在两个案例研究中比较了它们的性能，结果表明，与随机抽样和多项式优化公式相比，全局优化公式显示出更理想的缩放特性，因此是处理大规模代谢网络的有希望的候选者。我们利用基础生物物理模型的稀疏性和代数结构来增强这些技术的计算效率。然后，我们在两个案例研究中比较了它们的性能，结果表明，与随机抽样和多项式优化公式相比，全局优化公式显示出更理想的缩放特性，因此是处理大规模代谢网络的有希望的候选者。