Genetic disorders such as Rubinstein-Taybi syndrome (RTS) and Coffin-Lowry syndrome (CLS) cause lifelong cognitive disability, including deficits in learning and memory. Can pharmacological therapies be suggested that improve learning and memory in these disorders? To address this question, we simulated drug effects within a computational model describing induction of late long-term potentiation (L-LTP). Biochemical pathways impaired in these and other disorders converge on a common target, histone acetylation by acetyltransferases such as CREB binding protein (CBP), which facilitates gene induction necessary for L-LTP. We focused on four drug classes: tropomyosin receptor kinase B (TrkB) agonists, cAMP phosphodiesterase inhibitors, histone deacetylase inhibitors, and ampakines. Simulations suggested each drug type alone may rescue deficits in L-LTP. A potential disadvantage, however, was the necessity of simulating strong drug effects (high doses), which could produce adverse side effects. Thus, we investigated the effects of six drug pairs among the four classes described above. These combination treatments normalized impaired L-LTP with substantially smaller individual drug ‘doses’. In addition three of these combinations, a TrkB agonist paired with an ampakine and a cAMP phosphodiesterase inhibitor paired with a TrkB agonist or an ampakine, exhibited strong synergism in L-LTP rescue. Therefore, we suggest these drug combinations are promising candidates for further empirical studies in animal models of genetic disorders that impair histone acetylation, L-LTP, and learning.

Rubinstein-Taybi 综合征 (RTS) 和 Coffin-Lowry 综合征 (CLS) 等遗传疾病会导致终身认知障碍，包括学习和记忆缺陷。是否可以建议药物疗法来改善这些疾病的学习和记忆？为了解决这个问题，我们在描述诱导晚期长时程增强 (L-LTP) 的计算模型中模拟了药物效应。在这些和其他疾病中受损的生化途径集中在一个共同的目标上，即通过乙酰转移酶（如 CREB ​​结合蛋白 (CBP)）进行的组蛋白乙酰化，这有助于 L-LTP 所需的基因诱导。我们专注于四种药物类别：原肌球蛋白受体激酶 B (TrkB) 激动剂、cAMP 磷酸二酯酶抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂和安帕金。模拟表明，仅每种药物类型就可以挽救 L-LTP 的缺陷。然而，一个潜在的缺点是必须模拟强烈的药物作用（高剂量），这可能会产生不良副作用。因此，我们研究了上述四类中六对药物的影响。这些联合治疗使受损的 L-LTP 正常化，且个体药物“剂量”显着减少。除了这些组合中的三种之外，与安帕金配对的 TrkB 激动剂和与 TrkB 激动剂或安帕金配对的 cAMP 磷酸二酯酶抑制剂在 L-LTP 拯救中表现出强烈的协同作用。因此，我们建议这些药物组合有希望在损害组蛋白乙酰化、L-LTP 和学习的遗传疾病的动物模型中进行进一步的实证研究。是模拟强药物作用（高剂量）的必要性，这可能会产生不良副作用。因此，我们研究了上述四类中六对药物的影响。这些联合治疗使受损的 L-LTP 正常化，且个体药物“剂量”显着减少。除了这些组合中的三种之外，与安帕金配对的 TrkB 激动剂和与 TrkB 激动剂或安帕金配对的 cAMP 磷酸二酯酶抑制剂在 L-LTP 拯救中表现出强烈的协同作用。因此，我们建议这些药物组合有希望在损害组蛋白乙酰化、L-LTP 和学习的遗传疾病的动物模型中进行进一步的实证研究。是模拟强药物作用（高剂量）的必要性，这可能会产生不良副作用。因此，我们研究了上述四类中六对药物的影响。这些联合治疗使受损的 L-LTP 正常化，且个体药物“剂量”显着减少。除了这些组合中的三种之外，与安帕金配对的 TrkB 激动剂和与 TrkB 激动剂或安帕金配对的 cAMP 磷酸二酯酶抑制剂在 L-LTP 拯救中表现出强烈的协同作用。因此，我们建议这些药物组合有希望在损害组蛋白乙酰化、L-LTP 和学习的遗传疾病的动物模型中进行进一步的实证研究。我们研究了上述四类药物中六对药物的作用。这些联合治疗使受损的 L-LTP 正常化，且个体药物“剂量”显着减少。除了这些组合中的三种之外，与安帕金配对的 TrkB 激动剂和与 TrkB 激动剂或安帕金配对的 cAMP 磷酸二酯酶抑制剂在 L-LTP 拯救中表现出强烈的协同作用。因此，我们建议这些药物组合有希望在损害组蛋白乙酰化、L-LTP 和学习的遗传疾病的动物模型中进行进一步的实证研究。我们研究了上述四类药物中六对药物的作用。这些联合治疗使受损的 L-LTP 正常化，且个体药物“剂量”显着减少。除了这些组合中的三种之外，与安帕金配对的 TrkB 激动剂和与 TrkB 激动剂或安帕金配对的 cAMP 磷酸二酯酶抑制剂在 L-LTP 拯救中表现出强烈的协同作用。因此，我们建议这些药物组合有希望在损害组蛋白乙酰化、L-LTP 和学习的遗传疾病的动物模型中进行进一步的实证研究。与安帕金配对的 TrkB 激动剂和与 TrkB 激动剂或安帕金配对的 cAMP 磷酸二酯酶抑制剂在 L-LTP 拯救中表现出强烈的协同作用。因此，我们建议这些药物组合有希望在损害组蛋白乙酰化、L-LTP 和学习的遗传疾病的动物模型中进行进一步的实证研究。与安帕金配对的 TrkB 激动剂和与 TrkB 激动剂或安帕金配对的 cAMP 磷酸二酯酶抑制剂在 L-LTP 拯救中表现出强烈的协同作用。因此，我们建议这些药物组合有希望在损害组蛋白乙酰化、L-LTP 和学习的遗传疾病的动物模型中进行进一步的实证研究。