Although the molecular underpinnings of schizophrenia (SZ) are still incompletely understood, deficits in synaptic activity and neuronal connectivity have been identified as core pathomechanisms of SZ and other neuropsychiatric disorders. In this study, we generated induced pluripotent stem cell (iPSC) lines from skin fibroblasts from healthy donors and patients diagnosed with idiopathic SZ. We differentiated the human iPSC into cortical neurons both as adherent monolayers and as three-dimensional spheroids. RNA sequencing revealed little overlap in differentially expressed genes between 2D and 3D neuron cultures from SZ iPSC compared with controls. Notably, mRNA transcripts encoding dipeptidyl peptidase-like protein 6 (DPP6), an accessory subunit of Kv4.2 voltage-gated potassium channels, were massively increased in cortical neurons from SZ iPSC in the 2D and 3D model. Consistently, multielectrode array recordings and calcium imaging showed significantly decreased neuronal activity both in 2D and in 3D cultures from SZ neurons. To show a causal relationship, we treated iPSC-derived neurons in 2D cultures with lentiviral DPP6 shRNA vectors and the Kv4.2 channel blocker AmmTx3, respectively. Both treatments successfully reversed neuronal hypoexcitability and hypoactivity in cortical neurons from SZ iPSC. Our data highlight a contribution of DPP6 and Kv4.2 to the deficit in neurotransmission in an iPSC model for SZ, which may be of therapeutic relevance for a subset of SZ patients.

中文翻译：

---

来自精神分裂症患者的诱导多能干细胞在二维和三维培养物中的神经元分化揭示 Kv4.2 亚基 DPP6 的表达增加，这有助于降低神经元活动

尽管精神分裂症 (SZ) 的分子基础仍未完全了解，但突触活动和神经元连接的缺陷已被确定为 SZ 和其他神经精神疾病的核心病理机制。在这项研究中，我们从健康供体和诊断为特发性 SZ 患者的皮肤成纤维细胞中产生了诱导多能干细胞 (iPSC) 系。我们将人类 iPSC 区分为作为粘附单层和三维球体的皮层神经元。RNA 测序显示，与对照相比，来自 SZ iPSC 的 2D 和 3D 神经元培养物之间的差异表达基因几乎没有重叠。值得注意的是，编码二肽基肽酶样蛋白 6 (DPP6)（Kv4.2 电压门控钾通道的辅助亚基）的 mRNA 转录本，在 2D 和 3D 模型中，来自 SZ iPSC 的皮层神经元大量增加。一致地，多电极阵列记录和钙成像显示 SZ 神经元的 2D 和 3D 培养物中的神经元活动显着降低。为了显示因果关系，我们分别用慢病毒 DPP6 shRNA 载体和 Kv4.2 通道阻滞剂 AmmTx3 处理二维培养物中的 iPSC 衍生神经元。两种治疗都成功逆转了来自 SZ iPSC 的皮层神经元的神经元低兴奋性和低活动性。我们的数据突出了 DPP6 和 Kv4.2 对 SZ 的 iPSC 模型中神经传递缺陷的贡献，这可能对一部分 SZ 患者具有治疗相关性。多电极阵列记录和钙成像显示来自 SZ 神经元的 2D 和 3D 培养物中的神经元活动显着降低。为了显示因果关系，我们分别用慢病毒 DPP6 shRNA 载体和 Kv4.2 通道阻滞剂 AmmTx3 处理二维培养物中的 iPSC 衍生神经元。两种治疗都成功逆转了来自 SZ iPSC 的皮层神经元的神经元低兴奋性和低活动性。我们的数据突出了 DPP6 和 Kv4.2 对 SZ 的 iPSC 模型中神经传递缺陷的贡献，这可能对一部分 SZ 患者具有治疗相关性。多电极阵列记录和钙成像显示来自 SZ 神经元的 2D 和 3D 培养物中的神经元活动显着降低。为了显示因果关系，我们分别用慢病毒 DPP6 shRNA 载体和 Kv4.2 通道阻滞剂 AmmTx3 处理二维培养物中的 iPSC 衍生神经元。两种治疗都成功逆转了来自 SZ iPSC 的皮层神经元的神经元低兴奋性和低活性。我们的数据突出了 DPP6 和 Kv4.2 对 SZ 的 iPSC 模型中神经传递缺陷的贡献，这可能对一部分 SZ 患者具有治疗相关性。两种治疗都成功逆转了来自 SZ iPSC 的皮层神经元的神经元低兴奋性和低活动性。我们的数据突出了 DPP6 和 Kv4.2 对 SZ 的 iPSC 模型中神经传递缺陷的贡献，这可能对一部分 SZ 患者具有治疗相关性。两种治疗都成功逆转了来自 SZ iPSC 的皮层神经元的神经元低兴奋性和低活动性。我们的数据突出了 DPP6 和 Kv4.2 对 SZ 的 iPSC 模型中神经传递缺陷的贡献，这可能对一部分 SZ 患者具有治疗相关性。