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Structural and Functional Study of the Klebsiella pneumoniae VapBC Toxin–Antitoxin System, Including the Development of an Inhibitor That Activates VapC
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2020-11-04 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.0c01118 Sung-Min Kang 1 , Chenglong Jin 1 , Do-Hee Kim 2, 3 , Yuno Lee 4 , Bong-Jin Lee 1
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2020-11-04 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.0c01118 Sung-Min Kang 1 , Chenglong Jin 1 , Do-Hee Kim 2, 3 , Yuno Lee 4 , Bong-Jin Lee 1
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Klebsiella pneumoniae is one of the most critical opportunistic pathogens. TA systems are promising drug targets because they are related to the survival of bacterial pathogens. However, structural information on TA systems in K. pneumoniae remains lacking; therefore, it is necessary to explore this information for the development of antibacterial agents. Here, we present the first crystal structure of the VapBC complex from K. pneumoniae at a resolution of 2.00 Å. We determined the toxin inhibitory mechanism of the VapB antitoxin through an Mg2+ switch, in which Mg2+ is displaced by R79 of VapB. This inhibitory mechanism of the active site is a novel finding and the first to be identified in a bacterial TA system. Furthermore, inhibitors, including peptides and small molecules, that activate the VapC toxin were discovered and investigated. These inhibitors can act as antimicrobial agents by disrupting the VapBC complex and activating VapC. Our comprehensive investigation of the K. pneumoniae VapBC system will help elucidate an unsolved conundrum in VapBC systems and develop potential antimicrobial agents.
中文翻译：
肺炎克雷伯菌VapBC毒素-抗毒素系统的结构和功能研究，包括激活VapC的抑制剂的开发
肺炎克雷伯菌是最关键的机会病原体之一。TA系统是有希望的药物靶标，因为它们与细菌病原体的存活有关。然而，仍然缺乏关于肺炎克雷伯菌TA系统的结构性信息。因此，有必要探索该信息以开发抗菌剂。在这里，我们介绍了肺炎克雷伯菌的VapBC复合物的第一个晶体结构，其分辨率为2.00。我们通过Mg 2+开关确定了VapB抗毒素的毒素抑制机制，其中Mg 2+由VapB的R79取代。活性位点的这种抑制机制是一个新颖的发现，并且是细菌TA系统中第一个被发现的机制。此外，发现并研究了激活VapC毒素的抑制剂，包括肽和小分子。这些抑制剂可通过破坏VapBC复合物并激活VapC充当抗菌剂。我们对肺炎克雷伯菌VapBC系统的全面研究将有助于阐明VapBC系统中尚未解决的难题，并开发潜在的抗菌剂。
更新日期：2020-11-25
中文翻译：
肺炎克雷伯菌VapBC毒素-抗毒素系统的结构和功能研究，包括激活VapC的抑制剂的开发
肺炎克雷伯菌是最关键的机会病原体之一。TA系统是有希望的药物靶标，因为它们与细菌病原体的存活有关。然而，仍然缺乏关于肺炎克雷伯菌TA系统的结构性信息。因此，有必要探索该信息以开发抗菌剂。在这里，我们介绍了肺炎克雷伯菌的VapBC复合物的第一个晶体结构，其分辨率为2.00。我们通过Mg 2+开关确定了VapB抗毒素的毒素抑制机制，其中Mg 2+由VapB的R79取代。活性位点的这种抑制机制是一个新颖的发现，并且是细菌TA系统中第一个被发现的机制。此外，发现并研究了激活VapC毒素的抑制剂，包括肽和小分子。这些抑制剂可通过破坏VapBC复合物并激活VapC充当抗菌剂。我们对肺炎克雷伯菌VapBC系统的全面研究将有助于阐明VapBC系统中尚未解决的难题，并开发潜在的抗菌剂。
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