Key Points Hv1 is recruited to early endosomes of pDCs following their activation with CpG ODN. In pDCs, Hv1 promotes endosomal acidification and controls excessive ROS production. Proton delivery into endosomes by Hv1 is required for TLR9 and IFN-I responses. Visual Abstract The voltage-gated proton channel Hv1 regulates proton fluxes across membranes, thereby influencing pH-dependent processes. Plasmacytoid dendritic cells (pDCs) require a particularly tight regulation of endosomal pH to ensure strong type I IFN secretion exclusively during infection, avoiding autoimmunity. However, whether Hv1 is important for pH control in pDCs is presently unknown. In this study, we show that mouse pDCs require Hv1 to achieve potent type I IFN responses after the recognition of foreign DNA by endosomal TLR9. Genetic disruption of Hvcn1, which encodes Hv1, impaired mouse pDC activation by CpG oligonucleotides in vitro and in vivo, reducing IFN-α secretion and the induction of IFN-stimulated genes. Mechanistically, Hvcn1 deficiency delayed endosomal acidification and enhanced intracellular reactive oxygen species production, consequently limiting protease activity and TLR9 signaling. Our study reveals a critical role of Hv1 during innate immune responses and places this channel as a key modulator of type I IFN production, the hallmark function of pDCs, commending Hv1 as an attractive target for modulating type I IFN–driven autoimmunity.

中文翻译：

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电压门控质子通道 Hv1 控制浆细胞样树突细胞中的 TLR9 激活

关键点 Hv1 在用 CpG ODN 激活后被募集到 pDC 的早期内体。在 pDC 中，Hv1 促进内体酸化并控制过量的 ROS 产生。TLR9 和 IFN-I 反应需要通过 Hv1 将质子传递到内体中。视觉摘要 电压门控质子通道 Hv1 调节跨膜质子通量，从而影响 pH 依赖性过程。浆细胞样树突细胞 (pDC) 需要对内体 pH 进行特别严格的调节，以确保仅在感染期间强 I 型 IFN 分泌，避免自身免疫。然而，目前尚不清楚 Hv1 是否对 pDC 的 pH 控制很重要。在这项研究中，我们表明，在内体 TLR9 识别外源 DNA 后，小鼠 pDC 需要 Hv1 才能实现有效的 I 型干扰素反应。编码 Hv1 的 Hvcn1 的遗传破坏，体外和体内 CpG 寡核苷酸对小鼠 pDC 的激活受损，减少 IFN-α 分泌和 IFN 刺激基因的诱导。从机制上讲，Hvcn1 缺陷延迟了内体酸化并增强了细胞内活性氧的产生，从而限制了蛋白酶活性和 TLR9 信号传导。我们的研究揭示了 Hv1 在先天免疫反应中的关键作用，并将该通道作为 I 型 IFN 产生的关键调节剂，这是 pDC 的标志性功能，称赞 Hv1 作为调节 I 型 IFN 驱动的自身免疫的有吸引力的目标。因此限制蛋白酶活性和 TLR9 信号。我们的研究揭示了 Hv1 在先天免疫反应中的关键作用，并将该通道作为 I 型 IFN 产生的关键调节剂，这是 pDC 的标志性功能，称赞 Hv1 作为调节 I 型 IFN 驱动的自身免疫的有吸引力的目标。因此限制蛋白酶活性和 TLR9 信号。我们的研究揭示了 Hv1 在先天免疫反应中的关键作用，并将该通道作为 I 型 IFN 产生的关键调节剂，这是 pDC 的标志性功能，称赞 Hv1 作为调节 I 型 IFN 驱动的自身免疫的有吸引力的目标。