Itch is defined as an unpleasant sensation that provokes a desire to scratch. Our understanding of neuronal circuits for itch information transmission and processing in the spinal dorsal horn (SDH) has progressively advanced following the identification of SDH neuron subsets that are crucial for scratching behavior in models of itch. However, little is known about the control of acute and chronic itch by descending signals from the brain to the SDH. In this study, using genetic approaches that enable cell-type and circuit-specific functional manipulation, we reveal an intrinsic potential of locus coeruleus (LC)-noradrenergic (NAergic) neurons that project to the SDH to control acute and chronic itch. Activation and silencing of SDH-projecting LC-NAergic neurons reduced and enhanced scratching behavior, respectively, in models of histamine-dependent and -independent acute itch. Furthermore, in a model of chronic itch associated with contact dermatitis, repetitive scratching behavior was suppressed by the activation of the descending LC-NAergic pathway and by knocking out NA transporters specific to descending LC-NAergic neurons using a CRISPR-Cas9 system. Moreover, patch-clamp recording using spinal slices showed that noradrenaline facilitated inhibitory synaptic inputs onto gastrin-releasing peptide receptor-expressing SDH neurons, a neuronal subset known to be essential for itch transmission. Our findings suggest that descending LC-NAergic signaling intrinsically controls acute and chronic itch and provide potential therapeutic strategies for the treatment of acute and chronic itch.

中文翻译：

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降落蓝斑去甲肾上腺素能神经元在小鼠急慢性瘙痒中的内在制动作用

瘙痒被定义为引起刮擦的不愉快感觉。在确定了对瘙痒模型中抓挠行为至关重要的SDH神经元子集之后，我们对在脊髓背角（SDH）中的瘙痒信息传输和处理的神经元回路的了解已逐步发展。但是，关于通过从大脑到SDH的下降信号控制急性和慢性瘙痒的知之甚少。在这项研究中，使用能够实现细胞类型和电路特定功能操纵的遗传方法，我们揭示了蓝藻（LC）-去甲肾上腺素能（NAergic）神经元的内在潜能，该神经元投射到SDH以控制急性和慢性瘙痒。SDH投射LC-NA能神经元的激活和沉默分别减少和增强了抓挠行为，在组胺依赖性和非依赖性急性瘙痒模型中。此外，在与接触性皮炎有关的慢性瘙痒模型中，重复的抓挠行为通过使用降级LC-NAergic途径的激活以及使用CRISPR-Cas9系统敲除特异于降级LC-NAergic神经元的NA转运蛋白而得到抑制。此外，使用脊髓切片的膜片钳记录显示，去甲肾上腺素促进抑制性突触输入到表达胃泌素释放肽受体的SDH神经元上，这是已知的痒传播必不可少的神经元子集。我们的发现表明，降LC-NAergic信号传导本质上控制了急性和慢性瘙痒，并提供了治疗急性和慢性瘙痒的潜在治疗策略。在与接触性皮炎有关的慢性瘙痒模型中，重复的抓挠行为通过CRISPR-Cas9系统的下降LC-NAergic途径的激活和敲除特定于下降LC-NAergic神经元的NA转运蛋白而得到抑制。此外，使用脊髓切片的膜片钳记录显示，去甲肾上腺素促进抑制性突触输入到表达胃泌素释放肽受体的SDH神经元上，这是已知的痒传播必不可少的神经元子集。我们的发现表明，降LC-NAergic信号传导本质上控制了急性和慢性瘙痒，并提供了治疗急性和慢性瘙痒的潜在治疗策略。在与接触性皮炎有关的慢性瘙痒模型中，重复的抓挠行为通过CRISPR-Cas9系统的下降LC-NAergic途径的激活和敲除特定于下降LC-NAergic神经元的NA转运蛋白而得到抑制。此外，使用脊髓切片的膜片钳记录显示，去甲肾上腺素促进抑制性突触输入到表达胃泌素释放肽受体的SDH神经元上，这是已知的痒传播必不可少的神经元子集。我们的发现表明，降LC-NAergic信号传导本质上控制了急性和慢性瘙痒，并提供了治疗急性和慢性瘙痒的潜在治疗策略。LC-NAergic下降通道的激活和使用CRISPR-Cas9系统敲除LC-NAergic下降神经元特有的NA转运蛋白抑制了重复的抓挠行为。此外，使用脊髓切片的膜片钳记录显示，去甲肾上腺素促进抑制性突触输入到表达胃泌素释放肽受体的SDH神经元上，这是已知的痒传播必不可少的神经元子集。我们的发现表明，降LC-NAergic信号传导本质上控制了急性和慢性瘙痒，并提供了治疗急性和慢性瘙痒的潜在治疗策略。LC-NAergic下降通道的激活和使用CRISPR-Cas9系统敲除LC-NAergic下降神经元特有的NA转运蛋白抑制了重复的抓挠行为。此外，使用脊髓切片的膜片钳记录显示，去甲肾上腺素促进抑制性突触输入到表达胃泌素释放肽受体的SDH神经元上，这是已知的痒传播必不可少的神经元子集。我们的发现表明，降LC-NAergic信号传导本质上控制了急性和慢性瘙痒，并提供了治疗急性和慢性瘙痒的潜在治疗策略。使用脊椎切片的膜片钳记录显示，去甲肾上腺素促进抑制性突触输入到表达胃泌素释放肽受体的SDH神经元上，SDH神经元是已知的痒传递必不可少的神经元子集。我们的发现表明，降LC-NAergic信号传导本质上控制了急性和慢性瘙痒，并提供了治疗急性和慢性瘙痒的潜在治疗策略。使用脊椎切片的膜片钳记录显示，去甲肾上腺素促进抑制性突触输入到表达胃泌素释放肽受体的SDH神经元上，SDH神经元是已知的痒传递必不可少的神经元子集。我们的发现表明，降LC-NAergic信号传导本质上控制了急性和慢性瘙痒，并提供了治疗急性和慢性瘙痒的潜在治疗策略。