Skeletal muscle is essential for glucose and lipid metabolism. Growing evidence reveals the importance of long non-coding RNAs (LncRNAs) in metabolism. This study aimed to investigate the function of LncRNA H19 (H19) in lipid metabolism of skeletal muscle and its potential mechanisms. Glucose tolerance, serum insulin and lipid content in serum and skeletal muscle were determined in control and H19-overexpressed db/db mice. Lipid metabolism was evaluated in H19-overexpressed or H19-silencing muscle cells by detecting lipid contents and mitochondria related functions. The underlying mechanisms were explored by RNA pull-down, mass spectrometry and RNA immunoprecipitation (RIP). H19 was downregulated in skeletal muscle of db/db mice. H19 overexpression in db/db mice inhibited lipid ectopic deposition in skeletal muscle, meanwhile improved glucose intolerance and insulin resistance as compared with control db/db mice treated with ad-GFP. Furthermore, overexpression of H19 reversed FFA-induced lipid accumulation and increased cellular respiration in muscle cells, while H19 knockdown exhibited opposite effects in muscle cells. Mechanistically, H19 interacted with heterogeneous nuclear ribonucleoprotein (hnRNPA1) which was validated by RNA pulldown and RIP analysis, which increased translation of fatty acid oxidation closely related genes PGC1a and CPT1b. Our data suggest that overexpression of H19 ameliorates insulin resistance by reducing ectopic lipid accumulation in skeletal muscle. The possible underlying mechanisms are that overexpression of lncRNAH19 promotes fatty acids oxidation via targeting of hnRNPA1.

中文翻译：

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LncRNAH19通过调节异质核核糖核蛋白A1改善骨骼肌胰岛素抵抗

骨骼肌对葡萄糖和脂质代谢至关重要。越来越多的证据揭示了长链非编码 RNA (LncRNA) 在代谢中的重要性。本研究旨在探讨LncRNA H19（H19）在骨骼肌脂质代谢中的作用及其潜在机制。在对照和 H19 过表达 db/db 小鼠中测定了葡萄糖耐量、血清胰岛素和血清和骨骼肌中的脂质含量。通过检测脂质含量和线粒体相关功能，在 H19 过表达或 H19 沉默的肌肉细胞中评估脂质代谢。通过 RNA 下拉、质谱和 RNA 免疫沉淀 (RIP) 探索了潜在的机制。H19 在 db/db 小鼠的骨骼肌中被下调。H19 在 db/db 小鼠中的过表达抑制了骨骼肌中的脂质异位沉积，与用 ad-GFP 处理的对照 db/db 小鼠相比，同时改善了葡萄糖耐受不良和胰岛素抵抗。此外，H19 的过表达逆转了 FFA 诱导的脂质积累并增加了肌肉细胞中的细胞呼吸，而 H19 敲低在肌肉细胞中表现出相反的效果。从机制上讲，H19 与异质核核糖核蛋白 (hnRNPA1) 相互作用，通过 RNA pulldown 和 RIP 分析验证，这增加了脂肪酸氧化密切相关基因 PGC1a 和 CPT1b 的翻译。我们的数据表明，H19 的过表达通过减少骨骼肌中的异位脂质积累来改善胰岛素抵抗。可能的潜在机制是 lncRNAH19 的过表达通过靶向 hnRNPA1 促进脂肪酸氧化。H19 的过表达逆转了 FFA 诱导的脂质积累并增加了肌肉细胞中的细胞呼吸，而 H19 敲低在肌肉细胞中表现出相反的效果。从机制上讲，H19 与异质核核糖核蛋白 (hnRNPA1) 相互作用，通过 RNA pulldown 和 RIP 分析验证，这增加了脂肪酸氧化密切相关基因 PGC1a 和 CPT1b 的翻译。我们的数据表明，H19 的过表达通过减少骨骼肌中的异位脂质积累来改善胰岛素抵抗。可能的潜在机制是 lncRNAH19 的过表达通过靶向 hnRNPA1 促进脂肪酸氧化。H19 的过表达逆转了 FFA 诱导的脂质积累并增加了肌肉细胞中的细胞呼吸，而 H19 敲低在肌肉细胞中表现出相反的效果。从机制上讲，H19 与异质核核糖核蛋白 (hnRNPA1) 相互作用，通过 RNA pulldown 和 RIP 分析验证，这增加了脂肪酸氧化密切相关基因 PGC1a 和 CPT1b 的翻译。我们的数据表明，H19 的过表达通过减少骨骼肌中的异位脂质积累来改善胰岛素抵抗。可能的潜在机制是 lncRNAH19 的过表达通过靶向 hnRNPA1 促进脂肪酸氧化。H19 与异质核核糖核蛋白 (hnRNPA1) 相互作用，通过 RNA 下拉和 RIP 分析验证，这增加了脂肪酸氧化密切相关基因 PGC1a 和 CPT1b 的翻译。我们的数据表明，H19 的过表达通过减少骨骼肌中的异位脂质积累来改善胰岛素抵抗。可能的潜在机制是 lncRNAH19 的过表达通过靶向 hnRNPA1 促进脂肪酸氧化。H19 与异质核核糖核蛋白 (hnRNPA1) 相互作用，通过 RNA 下拉和 RIP 分析验证，这增加了脂肪酸氧化密切相关基因 PGC1a 和 CPT1b 的翻译。我们的数据表明，H19 的过表达通过减少骨骼肌中的异位脂质积累来改善胰岛素抵抗。可能的潜在机制是 lncRNAH19 的过表达通过靶向 hnRNPA1 促进脂肪酸氧化。