CREB-dependent transcription necessary for long-term memory is driven by interactions with CREB-binding protein (CBP), a multi-domain protein that binds numerous transcription factors potentially affecting expression of thousands of genes. Identifying specific domain functions for multi-domain proteins is essential to understand processes such as cognitive function and circadian clocks. We investigated the function of the CBP KIX domain in hippocampal memory and gene expression using CBPKIX/KIX mice with mutations that prevent phospho-CREB (Ser133) binding. We found that CBPKIX/KIX mice were impaired in long-term memory, but not learning acquisition or short-term memory for the Morris water maze. Using an unbiased analysis of gene expression in the dorsal hippocampus after training in the Morris water maze or contextual fear conditioning, we discovered dysregulation of CREB, CLOCK, and BMAL1 target genes and downregulation of circadian genes in CBPKIX/KIX mice. Given our finding that the CBP KIX domain was important for transcription of circadian genes, we profiled circadian activity and phase resetting in CBPKIX/KIX mice. CBPKIX/KIX mice exhibited delayed activity peaks after light offset and longer free-running periods in constant dark. Interestingly, CBPKIX/KIX mice displayed phase delays and advances in response to photic stimulation comparable to wildtype littermates. Thus, this work delineates site-specific regulation of the circadian clock by a multi-domain protein. These studies provide insight into the significance of the CBP KIX domain by defining targets of CBP transcriptional co-activation in memory and the role of the CBP KIX domain in vivo on circadian rhythms.

中文翻译：

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CBP KIX 域调节长期记忆和昼夜节律活动

长期记忆所必需的 CREB ​​依赖性转录是由与 CREB ​​结合蛋白 (CBP) 的相互作用驱动的，CREB ​​结合蛋白是一种多域蛋白，可结合多种转录因子，可能影响数千个基因的表达。识别多域蛋白质的特定域功能对于理解认知功能和生物钟等过程至关重要。我们使用具有阻止磷酸-CREB ​​(Ser133) 结合的突变的 CBPKIX/KIX 小鼠研究了 CBP KIX 结构域在海马记忆和基因表达中的功能。我们发现 CBPKIX/KIX 小鼠的长期记忆受损，但在 Morris 水迷宫中没有学习获得或短期记忆。在莫里斯水迷宫训练或情境恐惧条件反射后，对背侧海马体的基因表达进行无偏分析，我们在 CBPKIX/KIX 小鼠中发现了 CREB、CLOCK 和 BMAL1 靶基因的失调和昼夜节律基因的下调。鉴于我们发现 CBP KIX 结构域对昼夜节律基因的转录很重要，我们分析了 CBPKIX/KIX 小鼠的昼夜节律活动和相位重置。CBPKIX/KIX 小鼠在光照偏移后表现出延迟的活动峰值，并且在恒定的黑暗中表现出更长的自由运行期。有趣的是，CBPKIX/KIX 小鼠对光刺激的反应显示出相位延迟和进展，与野生型同窝小鼠相当。因此，这项工作描述了多域蛋白对生物钟的位点特异性调节。这些研究通过定义记忆中 CBP 转录共激活的目标以及体内 CBP KIX 结构域对昼夜节律的作用，提供了对 CBP KIX 结构域重要性的洞察。和 BMAL1 靶基因和 CBPKIX/KIX 小鼠昼夜节律基因的下调。鉴于我们发现 CBP KIX 结构域对昼夜节律基因的转录很重要，我们分析了 CBPKIX/KIX 小鼠的昼夜节律活动和相位重置。CBPKIX/KIX 小鼠在光照偏移后表现出延迟的活动峰值，并且在恒定的黑暗中表现出更长的自由运行期。有趣的是，CBPKIX/KIX 小鼠对光刺激的反应显示出相位延迟和进展，与野生型同窝小鼠相当。因此，这项工作描述了多域蛋白对生物钟的位点特异性调节。这些研究通过定义记忆中 CBP 转录共激活的目标以及体内 CBP KIX 结构域对昼夜节律的作用，提供了对 CBP KIX 结构域重要性的洞察。和 BMAL1 靶基因和 CBPKIX/KIX 小鼠昼夜节律基因的下调。鉴于我们发现 CBP KIX 结构域对昼夜节律基因的转录很重要，我们分析了 CBPKIX/KIX 小鼠的昼夜节律活动和相位重置。CBPKIX/KIX 小鼠在光照偏移后表现出延迟的活动峰值，并且在恒定的黑暗中表现出更长的自由运行期。有趣的是，CBPKIX/KIX 小鼠对光刺激的反应显示出相位延迟和进展，与野生型同窝小鼠相当。因此，这项工作描述了多域蛋白对生物钟的位点特异性调节。这些研究通过定义记忆中 CBP 转录共激活的目标以及体内 CBP KIX 结构域对昼夜节律的作用，提供了对 CBP KIX 结构域重要性的洞察。鉴于我们发现 CBP KIX 结构域对昼夜节律基因的转录很重要，我们分析了 CBPKIX/KIX 小鼠的昼夜节律活动和相位重置。CBPKIX/KIX 小鼠在光照偏移后表现出延迟的活动峰值，并且在恒定的黑暗中表现出更长的自由运行期。有趣的是，CBPKIX/KIX 小鼠对光刺激的反应显示出相位延迟和进展，与野生型同窝小鼠相当。因此，这项工作描述了多域蛋白对生物钟的位点特异性调节。这些研究通过定义记忆中 CBP 转录共激活的目标以及体内 CBP KIX 结构域对昼夜节律的作用，提供了对 CBP KIX 结构域重要性的洞察。鉴于我们发现 CBP KIX 结构域对昼夜节律基因的转录很重要，我们分析了 CBPKIX/KIX 小鼠的昼夜节律活动和相位重置。CBPKIX/KIX 小鼠在光照偏移后表现出延迟的活动峰值，并且在恒定的黑暗中表现出更长的自由运行期。有趣的是，CBPKIX/KIX 小鼠对光刺激的反应显示出相位延迟和进展，与野生型同窝小鼠相当。因此，这项工作描述了多域蛋白对生物钟的位点特异性调节。这些研究通过定义记忆中 CBP 转录共激活的目标以及体内 CBP KIX 结构域对昼夜节律的作用，提供了对 CBP KIX 结构域重要性的洞察。CBPKIX/KIX 小鼠在光照偏移后表现出延迟的活动峰值，并且在恒定的黑暗中表现出更长的自由运行期。有趣的是，CBPKIX/KIX 小鼠对光刺激的反应显示出相位延迟和进展，与野生型同窝小鼠相当。因此，这项工作描述了多域蛋白对生物钟的位点特异性调节。这些研究通过定义记忆中 CBP 转录共激活的目标以及体内 CBP KIX 结构域对昼夜节律的作用，提供了对 CBP KIX 结构域重要性的洞察。CBPKIX/KIX 小鼠在光照偏移后表现出延迟的活动峰值，并且在恒定的黑暗中表现出更长的自由运行期。有趣的是，CBPKIX/KIX 小鼠对光刺激的反应显示出相位延迟和进展，与野生型同窝小鼠相当。因此，这项工作描述了多域蛋白对生物钟的位点特异性调节。这些研究通过定义记忆中 CBP 转录共激活的目标以及体内 CBP KIX 结构域对昼夜节律的作用，提供了对 CBP KIX 结构域重要性的洞察。这项工作描述了多域蛋白对生物钟的位点特异性调节。这些研究通过定义记忆中 CBP 转录共激活的目标以及体内 CBP KIX 结构域对昼夜节律的作用，提供了对 CBP KIX 结构域重要性的洞察。这项工作描述了多域蛋白对生物钟的位点特异性调节。这些研究通过定义记忆中 CBP 转录共激活的目标以及体内 CBP KIX 结构域对昼夜节律的作用，提供了对 CBP KIX 结构域重要性的洞察。