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N-(3-甲基吡啶-2-基)-4-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺(SRI-22819)作为NF-κB活化剂用于治疗ALS的结构-活性关系(SAR)研究
European Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.0 ) Pub Date : 2020-10-22 , DOI: 10.1016/j.ejmech.2020.112952
Bini Mathew , Pedro Ruiz , Shilpa Dutta , Jordan T. Entrekin , Sixue Zhang , Kaval D. Patel , Micah S. Simmons , Corinne E. Augelli-Szafran , Rita M. Cowell , Mark J. Suto

ALS是一种病因不明的罕见类型的进行性神经疾病。它导致负责控制自愿肌肉的运动神经元逐渐退化和死亡。对超氧化物歧化酶(SOD)1基因突变的鉴定是ALS研究中最重要的发现。SOD1异常与家族性和散发性ALS病例都有关系。SOD2是一种高度可诱导的SOD,与SOD1协同工作以解毒ROS。SOD2的诱导可以通过激活NF-DBs获得。我们先前曾报道SRI-22819在体外可增加NF-ҡB的表达和激活,但它的ADME性质通常很差,并且没有口服生物利用度。我们最初的研究集中在对SRI-22819的直接修改上。确定了活性化合物,但未观察到微粒体稳定性的改善。在这种情况下,我们专注于在分子核心上进行更重大的结构变化。Ataluren是一种恶二唑化合物,可促进Duchenne肌营养不良患者的通透性和肌营养不良蛋白的表达,与SRI-22819具有某些结构相似性。因此,我们合成了一系列SRI-22819和Ataluren(PTC124)杂化化合物。该系列中的几种化合物表现出更高的活性,微粒体稳定性和更低的计算极性表面积(PSA)。





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更新日期:2020-10-30
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