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Azepino-吲唑类是降钙素基因相关肽（CGRP）受体拮抗剂
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters ( IF 2.5 ) Pub Date : 2020-10-21 , DOI: 10.1016/j.bmcl.2020.127624 Stephen E Mercer 1 , Prasad V Chaturvedula 2 , Charles M Conway 3 , Deborah A Cook 4 , Carl D Davis 5 , Sokhom S Pin 6 , Robert Macci 7 , Richard Schartman 8 , Laura J Signor 9 , Kimberly A Widmann 9 , Valerie J Whiterock 9 , Ping Chen 10 , Cen Xu 5 , John J Herbst 9 , Walter A Kostich 11 , George Thalody 8 , John E Macor 12 , Gene M Dubowchik 3
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更新日期：2020-10-30
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters ( IF 2.5 ) Pub Date : 2020-10-21 , DOI: 10.1016/j.bmcl.2020.127624 Stephen E Mercer 1 , Prasad V Chaturvedula 2 , Charles M Conway 3 , Deborah A Cook 4 , Carl D Davis 5 , Sokhom S Pin 6 , Robert Macci 7 , Richard Schartman 8 , Laura J Signor 9 , Kimberly A Widmann 9 , Valerie J Whiterock 9 , Ping Chen 10 , Cen Xu 5 , John J Herbst 9 , Walter A Kostich 11 , George Thalody 8 , John E Macor 12 , Gene M Dubowchik 3
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降钙素基因相关肽（CGRP）受体拮抗剂在临床上已被证明是治疗偏头痛的有效方法。Zavegepant（BHV-3500，BMS-742413）是CGRP受体（hCGRP K i = 0.023 nM）的高亲和力拮抗剂，尽管显示大鼠口服生物利用度低（F PO = 1.7％）。我们使用zavegepant作为模板，试图通过设计一系列旨在减少可旋转键数的a庚酮来提高口服生物利用度。这些努力导致发现了化合物21，该化合物能够主要维持高亲和力结合（hCGRP K i= 0.100 nM）和the猴脸部血流测定的体内功效，同时大大提高了口服生物利用度（大鼠F PO = 17％）。
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