The receptor for colony stimulating factor 1 (CSF-1R) is important for the survival and function of myeloid cells that mediate pathology during experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE), an animal model of multiple sclerosis (MS). CSF-1 and IL-34, the ligands of CSF-1R, have similar bioactivities but distinct tissue and context-dependent expression patterns, suggesting that they have different roles. This could be the case in EAE, given that CSF-1 expression is upregulated in the CNS, while IL-34 remains constitutively expressed. We found that targeting CSF-1 with neutralizing mAb halted ongoing EAE, with efficacy superior to CSF-1R inhibitor BLZ945, whereas IL-34 neutralization had no effect, suggesting that pathogenic myeloid cells were maintained by CSF-1, not IL-34. Both anti-CSF-1- and BLZ945-treatment greatly reduced numbers of monocyte-derived cells and microglia in the CNS. However, anti-CSF-1 selectively depleted inflammatory microglia and monocytes in inflamed CNS areas, whereas BLZ945 depleted virtually all myeloid cells, including quiescent microglia, throughout the CNS. Anti-CSF-1 treatments reduced the size of demyelinated lesions, and microglial activation in the grey matter. Lastly, we found that bone marrow-derived immune cells were the major mediators of CSF-1R-dependent pathology, while microglia played a lesser role. Our findings suggest that targeting CSF-1 could be effective in ameliorating MS pathology, while preserving the homeostatic functions of myeloid cells, thereby minimizing risks associated with total ablation of CSF-1R-dependent cells.

中文翻译：

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CSF-1 在自身免疫性神经炎症期间维持中枢神经系统中的致病性而非稳态骨髓细胞

集落刺激因子 1 (CSF-1R) 受体对于在实验性自身免疫性脑脊髓炎 (EAE)（一种多发性硬化症 (MS) 的动物模型）期间介导病理的骨髓细胞的存活和功能很重要。CSF-1 和 IL-34 是 CSF-1R 的配体，具有相似的生物活性，但具有不同的组织和上下文相关的表达模式，表明它们具有不同的作用。这可能是 EAE 中的情况，因为 CSF-1 表达在 CNS 中上调，而 IL-34 保持组成型表达。我们发现用中和 mAb 靶向 CSF-1 阻止了正在进行的 EAE，其功效优于 CSF-1R 抑制剂 BLZ945，而 IL-34 中和没有效果，表明致病性骨髓细胞由 CSF-1 维持，而不是 IL-34。抗 CSF-1 和 BLZ945 治疗都大大减少了中枢神经系统中单核细胞衍生细胞和小胶质细胞的数量。然而，抗 CSF-1 选择性地消耗了发炎的 CNS 区域的炎性小胶质细胞和单核细胞，而 BLZ945 几乎消耗了整个 CNS 中的所有髓细胞，包括静止的小胶质细胞。抗 CSF-1 治疗减少了脱髓鞘病变的大小和灰质中的小胶质细胞活化。最后，我们发现骨髓来源的免疫细胞是 CSF-1R 依赖性病理的主要介质，而小胶质细胞的作用较小。我们的研究结果表明，靶向 CSF-1 可有效改善 MS 病理，同时保留骨髓细胞的稳态功能，从而最大限度地降低与 CSF-1R 依赖性细胞完全消融相关的风险。然而，抗 CSF-1 选择性地消耗了发炎的 CNS 区域的炎性小胶质细胞和单核细胞，而 BLZ945 几乎消耗了整个 CNS 中的所有髓细胞，包括静止的小胶质细胞。抗 CSF-1 治疗减少了脱髓鞘病变的大小和灰质中的小胶质细胞活化。最后，我们发现骨髓来源的免疫细胞是 CSF-1R 依赖性病理的主要介质，而小胶质细胞的作用较小。我们的研究结果表明，靶向 CSF-1 可有效改善 MS 病理，同时保持骨髓细胞的稳态功能，从而最大限度地降低与 CSF-1R 依赖性细胞完全消融相关的风险。然而，抗 CSF-1 选择性地消耗了发炎的 CNS 区域的炎性小胶质细胞和单核细胞，而 BLZ945 几乎消耗了整个 CNS 中的所有髓细胞，包括静止的小胶质细胞。抗 CSF-1 治疗减少了脱髓鞘病变的大小和灰质中的小胶质细胞活化。最后，我们发现骨髓来源的免疫细胞是 CSF-1R 依赖性病理的主要介质，而小胶质细胞的作用较小。我们的研究结果表明，靶向 CSF-1 可有效改善 MS 病理，同时保留骨髓细胞的稳态功能，从而最大限度地降低与 CSF-1R 依赖性细胞完全消融相关的风险。包括静止的小胶质细胞，遍布整个中枢神经系统。抗 CSF-1 治疗减少了脱髓鞘病变的大小和灰质中的小胶质细胞活化。最后，我们发现骨髓来源的免疫细胞是 CSF-1R 依赖性病理的主要介质，而小胶质细胞的作用较小。我们的研究结果表明，靶向 CSF-1 可有效改善 MS 病理，同时保留骨髓细胞的稳态功能，从而最大限度地降低与 CSF-1R 依赖性细胞完全消融相关的风险。包括静止的小胶质细胞，遍布整个中枢神经系统。抗 CSF-1 治疗减少了脱髓鞘病变的大小和灰质中的小胶质细胞活化。最后，我们发现骨髓来源的免疫细胞是 CSF-1R 依赖性病理的主要介质，而小胶质细胞的作用较小。我们的研究结果表明，靶向 CSF-1 可有效改善 MS 病理，同时保留骨髓细胞的稳态功能，从而最大限度地降低与 CSF-1R 依赖性细胞完全消融相关的风险。