In malaria-naive children and adults, Plasmodium falciparum-infected red blood cells (Pf-iRBCs) trigger fever and other symptoms of systemic inflammation. However, in endemic areas where individuals experience repeated Pf infections over many years, the risk of Pf-iRBC-triggered inflammatory symptoms decreases with cumulative Pf exposure. The molecular mechanisms underlying these clinical observations remain unclear. Age-stratified analyses of monocytes collected from Malian individuals before the malaria season revealed an inverse relationship between age and Pf-iRBC-inducible inflammatory cytokine production (TNF, IL-1beta; and IL-6), whereas Malian infants and malaria-naive U.S. adults produced similarly high levels of inflammatory cytokines. Accordingly, monocytes of Malian adults expressed higher levels of the regulatory molecules CD163, CD206, Arginase-1 and TGM2. These observations were recapitulated in an in vitro system of monocyte to macrophage differentiation wherein macrophages re-exposed to Pf-iRBCs exhibited attenuated inflammatory cytokine responses and a corresponding decrease in the epigenetic marker of active gene transcription, H3K4me3, at inflammatory cytokine gene loci. Together these data indicate that Pf induces epigenetic reprogramming of monocytes/macrophages toward a regulatory phenotype that attenuates inflammatory responses during subsequent Pf exposure. These findings also suggest that Pf exposure in endemic areas could mitigate the monocyte-associated immunopathology induced by other pathogens such as SARS-CoV-2.

中文翻译：

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恶性疟原虫疟疾驱动人类单核细胞表观遗传重编程向调节表型

在未感染过疟疾的儿童和成人中，感染恶性疟原虫的红细胞 (Pf-iRBC) 会引发发烧和其他全身炎症症状。然而，在个人多年来反复感染 Pf 的流行地区，Pf-iRBC 引发的炎症症状的风险随着 Pf 暴露的累积而降低。这些临床观察背后的分子机制仍不清楚。在疟疾季节之前从马里个体收集的单核细胞的年龄分层分析揭示了年龄与 Pf-iRBC 诱导的炎性细胞因子产生（TNF、IL-1beta 和 IL-6）之间的反比关系，而马里婴儿和未感染过疟疾的美国成人产生同样高水平的炎性细胞因子。因此，马里成年人的单核细胞表达了更高水平的调节分子 CD163，CD206、Arginase-1 和 TGM2。这些观察结果在单核细胞向巨噬细胞分化的体外系统中得到概括，其中巨噬细胞重新暴露于 Pf-iRBCs 表现出减弱的炎性细胞因子反应，并且在炎性细胞因子基因位点处活性基因转录的表观遗传标记 H3K4me3 相应减少。这些数据共同表明，Pf 诱导单核细胞/巨噬细胞表观遗传重编程向调节表型，从而在随后的 Pf 暴露期间减弱炎症反应。这些发现还表明，在流行地区暴露于 Pf 可以减轻由其他病原体（如 SARS-CoV-2）诱导的单核细胞相关免疫病理学。这些观察结果在单核细胞向巨噬细胞分化的体外系统中得到概括，其中巨噬细胞重新暴露于 Pf-iRBCs 表现出减弱的炎性细胞因子反应，并且在炎性细胞因子基因位点处活性基因转录的表观遗传标记 H3K4me3 相应减少。这些数据共同表明，Pf 诱导单核细胞/巨噬细胞表观遗传重编程向调节表型，从而在随后的 Pf 暴露期间减弱炎症反应。这些发现还表明，在流行地区暴露于 Pf 可以减轻由其他病原体（如 SARS-CoV-2）诱导的单核细胞相关免疫病理学。这些观察结果在单核细胞向巨噬细胞分化的体外系统中得到概括，其中巨噬细胞重新暴露于 Pf-iRBCs 表现出减弱的炎性细胞因子反应，并且在炎性细胞因子基因位点处活性基因转录的表观遗传标记 H3K4me3 相应减少。这些数据共同表明，Pf 诱导单核细胞/巨噬细胞表观遗传重编程向调节表型，从而在随后的 Pf 暴露期间减弱炎症反应。这些发现还表明，在流行地区暴露于 Pf 可以减轻由其他病原体（如 SARS-CoV-2）诱导的单核细胞相关免疫病理学。在炎性细胞因子基因位点。这些数据共同表明，Pf 诱导单核细胞/巨噬细胞表观遗传重编程向调节表型，从而在随后的 Pf 暴露期间减弱炎症反应。这些发现还表明，在流行地区暴露于 Pf 可以减轻由其他病原体（如 SARS-CoV-2）诱导的单核细胞相关免疫病理学。在炎性细胞因子基因位点。这些数据共同表明，Pf 诱导单核细胞/巨噬细胞表观遗传重编程向调节表型，从而在随后的 Pf 暴露期间减弱炎症反应。这些发现还表明，在流行地区暴露于 Pf 可以减轻由其他病原体（如 SARS-CoV-2）诱导的单核细胞相关免疫病理学。