Lipid homeostasis in animal cells is maintained by sterol regulatory element-binding proteins (SREBPs), membrane-bound transcription factors whose proteolytic activation requires the cholesterol-sensing membrane protein Scap. In endoplasmic reticulum (ER) membranes, the carboxyl-terminal domain (CTD) of SREBPs binds to the CTD of Scap. When cholesterol levels are low, Scap escorts SREBPs from the ER to the Golgi, where the actions of two proteases release the amino-terminal domains of SREBPs that travel to the nucleus to up-regulate expression of lipogenic genes. The CTD of SREBP remains bound to Scap but must be eliminated so that Scap can be recycled to bind and transport additional SREBPs. Here, we provide insights into how this occurs by performing a detailed molecular dissection of the CTD of SREBP2, one of three SREBP isoforms expressed in mammals. We identify a degradation signal comprised of seven noncontiguous amino acids encoded in exon 19 that mediates SREBP2’s proteasomal degradation in the absence of Scap. When bound to the CTD of Scap, this signal is masked and SREBP2 is stabilized. Binding to Scap requires an arginine residue in exon 18 of SREBP2. After SREBP2 is cleaved in Golgi, its CTD remains bound to Scap and returns to the ER with Scap where it is eliminated by proteasomal degradation. The Scap-binding motif, but not the degradation signal, is conserved in SREBP1. SREBP1’s stability is determined by a degradation signal in a different region of its CTD. These findings highlight a previously unknown role for the CTD of SREBPs in regulating SREBP activity.

动物细胞中的脂质稳态是由固醇调节元件结合蛋白（SREBP）维持的，固醇调节元件结合蛋白是膜结合的转录因子，其蛋白水解激活需要胆固醇敏感的膜蛋白Scap。在内质网（ER）膜中，SREBP的羧基末端结构域（CTD）与Scap的CTD结合。当胆固醇水平较低时，Scap将SREBPs从ER护送到高尔基体，其中两种蛋白酶的作用释放了SREBPs的氨基末端结构域，该结构域到达细胞核以上调脂肪基因的表达。SREBP的CTD仍与Scap绑定，但必须删除，以便Scap可以回收以结合和运输其他SREBP。在这里，我们通过对SREBP2的CTD进行详细的分子解剖，从而深入了解这种情况的发生，在哺乳动物中表达的三种SREBP亚型之一。我们确定降解信号由外显子19编码的七个不连续的氨基酸组成，在Scap不存在的情况下，该外显子介导SREBP2的蛋白酶体降解。当绑定到Scap的CTD时，该信号被屏蔽，SREBP2稳定。与Scap结合需要在SREBP2外显子18中有一个精氨酸残基。SREBP2在高尔基体中裂解后，其CTD仍与Scap结合，并与Scap一起回到ER，在此处通过蛋白酶体降解消除。Scap结合基序，但不是降解信号，在SREBP1中是保守的。SREBP1的稳定性取决于其CTD不同区域中的降解信号。这些发现突显了SREBPs的CTD在调节SREBP活性方面以前未知的作用。我们确定降解信号由外显子19编码的七个不连续的氨基酸组成，在Scap不存在的情况下介导SREBP2的蛋白酶体降解。当绑定到Scap的CTD时，该信号被屏蔽，SREBP2稳定。与Scap结合需要在SREBP2外显子18中有一个精氨酸残基。SREBP2在高尔基体中裂解后，其CTD仍与Scap结合，并与Scap一起回到ER，在此处通过蛋白酶体降解消除。Scap结合基序，但不是降解信号，在SREBP1中是保守的。SREBP1的稳定性取决于其CTD不同区域中的降解信号。这些发现突显了SREBPs的CTD在调节SREBP活性方面以前未知的作用。我们确定降解信号由外显子19编码的七个不连续的氨基酸组成，在Scap不存在的情况下介导SREBP2的蛋白酶体降解。当绑定到Scap的CTD时，该信号被屏蔽，SREBP2稳定。与Scap结合需要在SREBP2外显子18中有一个精氨酸残基。SREBP2在高尔基体中裂解后，其CTD仍与Scap结合，并与Scap一起回到ER，在此处通过蛋白酶体降解消除。Scap结合基序，但不是降解信号，在SREBP1中是保守的。SREBP1的稳定性取决于其CTD不同区域中的降解信号。这些发现突显了SREBPs的CTD在调节SREBP活性方面的未知作用。当绑定到Scap的CTD时，该信号被屏蔽，SREBP2稳定。与Scap结合需要在SREBP2外显子18中有一个精氨酸残基。SREBP2在高尔基体中裂解后，其CTD仍与Scap结合，并与Scap一起回到ER，在此处通过蛋白酶体降解消除。Scap结合基序，但不是降解信号，在SREBP1中是保守的。SREBP1的稳定性取决于其CTD不同区域中的降解信号。这些发现突显了SREBPs的CTD在调节SREBP活性方面以前未知的作用。当绑定到Scap的CTD时，该信号被屏蔽，SREBP2稳定。与Scap结合需要在SREBP2外显子18中有一个精氨酸残基。SREBP2在高尔基体中裂解后，其CTD仍与Scap结合，并与Scap一起回到ER，在此处通过蛋白酶体降解消除。Scap结合基序，但不是降解信号，在SREBP1中是保守的。SREBP1的稳定性取决于其CTD不同区域中的降解信号。这些发现突显了SREBPs的CTD在调节SREBP活性方面以前未知的作用。SREBP1中保留了降解信号，但未降解。SREBP1的稳定性取决于其CTD不同区域中的降解信号。这些发现突显了SREBPs的CTD在调节SREBP活性方面以前未知的作用。SREBP1中保留了降解信号，但未降解。SREBP1的稳定性取决于其CTD不同区域中的降解信号。这些发现突显了SREBPs的CTD在调节SREBP活性方面以前未知的作用。