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Development of a Green and Sustainable Manufacturing Process for Gefapixant Citrate (MK-7264). Part 6: Development of an Improved Commercial Salt Formation Process
Organic Process Research & Development ( IF 3.1 ) Pub Date : 2020-10-23 , DOI: 10.1021/acs.oprd.0c00260 Kevin M. Maloney 1 , Si-Wei Zhang 1 , Anne E. Mohan 1 , Alfred Y. Lee 1 , Patrick Larpent 1 , Hong Ren 1 , Guy R. Humphrey 1 , Richard Desmond 1 , Michael DiBenedetto 1 , Wenjun Liu 1 , Ivan H. Lee 1 , Eric Sirota 1 , Michael J. Di Maso 1 , Embarek Alwedi 1 , Siqing Song 1 , Hsieh Yao D. Chang 1
Organic Process Research & Development ( IF 3.1 ) Pub Date : 2020-10-23 , DOI: 10.1021/acs.oprd.0c00260 Kevin M. Maloney 1 , Si-Wei Zhang 1 , Anne E. Mohan 1 , Alfred Y. Lee 1 , Patrick Larpent 1 , Hong Ren 1 , Guy R. Humphrey 1 , Richard Desmond 1 , Michael DiBenedetto 1 , Wenjun Liu 1 , Ivan H. Lee 1 , Eric Sirota 1 , Michael J. Di Maso 1 , Embarek Alwedi 1 , Siqing Song 1 , Hsieh Yao D. Chang 1
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The development of a sustainable commercial salt formation process for gefapixant citrate (MK-7264), an investigational new P2X3 antagonist for the treatment of chronic cough, is described. Due to the low solubility of the gefapixant free base, the first-generation process for citrate salt formation was a slurry-to-slurry process with poor quality control, wherein impurities were not well rejected and unreacted free base often persisted in the citrate produced. The development of a controlled crystallization from a homogeneous solution, which overcame these deficiencies, was complicated by solubility constraints and a daunting solid form landscape. Herein, we report a novel solution to this problem where the free base is transiently converted to a highly soluble glycolate salt enabling complete dissolution, from which direct crystallization of the final citrate salt occurs in a high yield through salt metathesis. Robust crystallization control was ensured by conducting a comprehensive polymorph screen on the glycolate salt and demonstrating its metastability compared to the desired citrate salt. In addition, process-relevant solvates of the citrate salt were discovered and derisked via a thorough understanding of their stability regions. With this information, a second-generation process salt formation with robust crystalline form and purity control was achieved, utilizing a salt metathesis co-feed process that greatly reduces the amount of solvent required, the overall manufacturing time, and the energy consumption compared to the first-generation conditions.
中文翻译：
开发柠檬酸Gefapixant（MK-7264）的绿色和可持续制造工艺。第6部分：开发改进的商业成盐工艺
描述了柠檬酸吉法匹沙星（MK-7264）（一种用于研究慢性咳嗽的新型P2X3拮抗剂）的可持续商业盐形成工艺的开发。由于gefapixant游离碱的溶解度低，形成柠檬酸盐的第一代工艺是质量控制较差的浆液工艺，其中杂质不能很好地被排斥，未反应的游离碱经常残留在生产的柠檬酸盐中。克服了这些不足，从均相溶液中控制结晶的发展因溶解度限制和令人生畏的固态形态而变得复杂。在此，我们报告了针对此问题的新颖解决方案，其中游离碱被瞬时转化为高度溶解的乙醇酸盐，从而能够完全溶解，通过盐复分解，高产率地产生最终柠檬酸盐的直接结晶。通过在乙醇酸盐上进行全面的多晶型物筛选，并证明其与所需柠檬酸盐相比的亚稳定性，可以确保可靠的结晶控制。此外，通过彻底了解其稳定性区域，发现了与柠檬酸盐有关的与工艺相关的溶剂化物，并使其降低了风险。利用该信息，利用盐复分解共进料工艺可以实现具有稳健的晶型和纯度控制的第二代工艺成盐，与第一代条件。通过在乙醇酸盐上进行全面的多晶型物筛选，并证明其与所需柠檬酸盐相比的亚稳定性，可以确保可靠的结晶控制。此外，通过彻底了解其稳定性区域，发现了与柠檬酸盐有关的与工艺相关的溶剂化物，并使其降低了风险。利用该信息，利用盐复分解共进料工艺可以实现具有稳健的晶体形式和纯度控制的第二代工艺成盐，与传统的方法相比，该工艺大大减少了所需的溶剂量，总的制造时间和能耗。第一代条件。通过在乙醇酸盐上进行全面的多晶型物筛选，并证明其与所需柠檬酸盐相比的亚稳定性，可以确保可靠的结晶控制。此外，通过彻底了解其稳定性区域，发现了与柠檬酸盐有关的与工艺相关的溶剂化物，并使其降低了风险。利用该信息，利用盐复分解共进料工艺可以实现具有稳健的晶体形式和纯度控制的第二代工艺成盐，与传统的方法相比，该工艺大大减少了所需的溶剂量，总的制造时间和能耗。第一代条件。通过深入了解柠檬酸盐的稳定性区域，发现了与工艺相关的柠檬酸盐溶剂化物，并使其降低了风险。利用该信息，利用盐复分解共进料工艺可以实现具有稳健的晶体形式和纯度控制的第二代工艺成盐，与传统的方法相比，该工艺大大减少了所需的溶剂量，总的制造时间和能耗。第一代条件。通过深入了解柠檬酸盐的稳定性区域，发现了与工艺相关的柠檬酸盐溶剂化物，并使其降低了风险。利用该信息，利用盐复分解共进料工艺可以实现具有稳健的晶体形式和纯度控制的第二代工艺成盐，与传统的方法相比，该工艺大大减少了所需的溶剂量，总的制造时间和能耗。第一代条件。
更新日期：2020-11-21
中文翻译：
开发柠檬酸Gefapixant（MK-7264）的绿色和可持续制造工艺。第6部分：开发改进的商业成盐工艺
描述了柠檬酸吉法匹沙星（MK-7264）（一种用于研究慢性咳嗽的新型P2X3拮抗剂）的可持续商业盐形成工艺的开发。由于gefapixant游离碱的溶解度低，形成柠檬酸盐的第一代工艺是质量控制较差的浆液工艺，其中杂质不能很好地被排斥，未反应的游离碱经常残留在生产的柠檬酸盐中。克服了这些不足，从均相溶液中控制结晶的发展因溶解度限制和令人生畏的固态形态而变得复杂。在此，我们报告了针对此问题的新颖解决方案，其中游离碱被瞬时转化为高度溶解的乙醇酸盐，从而能够完全溶解，通过盐复分解，高产率地产生最终柠檬酸盐的直接结晶。通过在乙醇酸盐上进行全面的多晶型物筛选，并证明其与所需柠檬酸盐相比的亚稳定性，可以确保可靠的结晶控制。此外，通过彻底了解其稳定性区域，发现了与柠檬酸盐有关的与工艺相关的溶剂化物，并使其降低了风险。利用该信息，利用盐复分解共进料工艺可以实现具有稳健的晶型和纯度控制的第二代工艺成盐，与第一代条件。通过在乙醇酸盐上进行全面的多晶型物筛选，并证明其与所需柠檬酸盐相比的亚稳定性，可以确保可靠的结晶控制。此外，通过彻底了解其稳定性区域，发现了与柠檬酸盐有关的与工艺相关的溶剂化物，并使其降低了风险。利用该信息，利用盐复分解共进料工艺可以实现具有稳健的晶体形式和纯度控制的第二代工艺成盐，与传统的方法相比，该工艺大大减少了所需的溶剂量，总的制造时间和能耗。第一代条件。通过在乙醇酸盐上进行全面的多晶型物筛选，并证明其与所需柠檬酸盐相比的亚稳定性，可以确保可靠的结晶控制。此外，通过彻底了解其稳定性区域，发现了与柠檬酸盐有关的与工艺相关的溶剂化物，并使其降低了风险。利用该信息，利用盐复分解共进料工艺可以实现具有稳健的晶体形式和纯度控制的第二代工艺成盐，与传统的方法相比，该工艺大大减少了所需的溶剂量，总的制造时间和能耗。第一代条件。通过深入了解柠檬酸盐的稳定性区域，发现了与工艺相关的柠檬酸盐溶剂化物，并使其降低了风险。利用该信息，利用盐复分解共进料工艺可以实现具有稳健的晶体形式和纯度控制的第二代工艺成盐，与传统的方法相比，该工艺大大减少了所需的溶剂量，总的制造时间和能耗。第一代条件。通过深入了解柠檬酸盐的稳定性区域，发现了与工艺相关的柠檬酸盐溶剂化物，并使其降低了风险。利用该信息，利用盐复分解共进料工艺可以实现具有稳健的晶体形式和纯度控制的第二代工艺成盐，与传统的方法相比，该工艺大大减少了所需的溶剂量，总的制造时间和能耗。第一代条件。
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