Patients with COPD have many anomalies in their airway epithelium, and their basal stem/progenitor cells show a decrease in self-renewal and differentiation potential. The objective of this study was to identify deregulations in the genetic program of COPD bronchial basal stem/progenitor cells that could account for their exhaustion. TGF-β is found at higher levels in the lungs of COPD subjects. It has been shown to play a role in stem/progenitor cell fate and also to regulate the expression of the EMT-inducing transcription factor Slug/Snail2. In contrast to other transcription factors of the Snail family, Slug is highly expressed in basal progenitor cells, the adult stem/progenitors of human airway epithelium. We aimed at identifying genes downstream of Slug that respond to TGF-β, and whose expression is deregulated in COPD airway basal stem/progenitor cells, and could account for the decrease in count and functional ability of these cells observed in COPD. For this, we knocked down Slug in primary bronchial basal progenitor cells from COPD and normal subjects and, among the genes downstream of Slug, we selected those responding to TGF-β and differentiation. We identified 5 genes coding for transcription factors involved in stem cell maintenance that are repressed downstream of Slug and by TGF-β in COPD but not normal basal progenitor cells. Our results bring a molecular perspective to the exhaustion of airway basal stem/progenitor cells observed in COPD by revealing that stem cell maintenance genes are repressed in these cells, with TGF-β and Slug being involved in this deregulation.

中文翻译：

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参与干细胞维持的转录因子位于Slug / Snail2的下游，并被COPD的支气管基底干/祖细胞中的TGF-β抑制

COPD患者的气道上皮有很多异常，其基底干/祖细胞显示出自我更新和分化潜能的降低。这项研究的目的是确定COPD支气管基底干细胞/祖细胞的遗传程序中的失调现象，这可能是其疲惫的原因。在COPD受试者的肺中发现TGF-β水平较高。它已经显示出在干/祖细胞命运中起作用，并且还调节诱导EMT的转录因子Slug / Snail2的表达。与Snail家族的其他转录因子相反，Slug在基础祖细胞（人类气道上皮的成年干细胞/祖细胞）中高度表达。我们旨在鉴定Slug下游对TGF-β有反应的基因，并且其表达在COPD气道基底干/祖细胞中被失调，并且可以解释在COPD中观察到的这些细胞的计数和功能能力的下降。为此，我们敲除了COPD和正常人的初级支气管基底祖细胞中的Slug，在Slug的下游基因中，我们选择了对TGF-β和分化有反应的基因。我们确定了5种编码参与干细胞维持的转录因子的基因，这些基因在COPD中被Slug下游和TGF-β抑制，但在正常的基础祖细胞中却没有。我们的结果通过揭示干细胞维持基因在这些细胞中受阻，其中TGF-β和Slug参与了这种失调，为在COPD中观察到的气道基础干细胞/祖细胞耗竭提供了分子视角。并可以解释在COPD中观察到的这些细胞计数和功能能力的下降。为此，我们敲除了COPD和正常人的初级支气管基底祖细胞中的Slug，在Slug的下游基因中，我们选择了对TGF-β和分化有反应的基因。我们确定了5种编码参与干细胞维持的转录因子的基因，这些基因在COPD中被Slug下游和TGF-β抑制，但在正常的基础祖细胞中却没有。我们的结果通过揭示干细胞维持基因在这些细胞中受阻，其中TGF-β和Slug参与了这种失调，为在COPD中观察到的气道基础干细胞/祖细胞耗竭提供了分子视角。并可以解释在COPD中观察到的这些细胞计数和功能能力的下降。为此，我们敲除了COPD和正常人的初级支气管基底祖细胞中的Slug，在Slug的下游基因中，我们选择了对TGF-β和分化有反应的基因。我们确定了5种编码参与干细胞维持的转录因子的基因，这些基因在COPD中被Slug下游和TGF-β抑制，但在正常的基础祖细胞中却没有。我们的结果通过揭示干细胞维持基因在这些细胞中受阻，其中TGF-β和Slug参与了这种失调，为在COPD中观察到的气道基础干细胞/祖细胞耗竭提供了分子视角。我们在COPD和正常人的初级支气管基底祖细胞中敲除了Slug，在Slug的下游基因中，我们选择了对TGF-β和分化有反应的基因。我们确定了5种编码参与干细胞维持的转录因子的基因，这些基因在COPD中被Slug下游和TGF-β抑制，但在正常的基础祖细胞中却没有。我们的结果通过揭示干细胞维持基因在这些细胞中受阻，其中TGF-β和Slug参与了这种失调，为在COPD中观察到的气道基础干细胞/祖细胞耗竭提供了分子视角。我们在COPD和正常人的初级支气管基底祖细胞中敲除了Slug，在Slug的下游基因中，我们选择了对TGF-β和分化有反应的基因。我们确定了5种编码参与干细胞维持的转录因子的基因，这些基因在COPD中被Slug下游和TGF-β抑制，但在正常的基础祖细胞中却没有。我们的结果通过揭示干细胞维持基因在这些细胞中受阻，其中TGF-β和Slug参与了这种失调，为在COPD中观察到的气道基础干细胞/祖细胞耗竭提供了分子视角。我们确定了5种编码参与干细胞维持的转录因子的基因，这些基因在COPD中被Slug下游和TGF-β抑制，但在正常的基础祖细胞中却没有。我们的结果通过揭示干细胞维持基因在这些细胞中受阻，其中TGF-β和Slug参与了这种失调，为在COPD中观察到的气道基础干细胞/祖细胞耗竭提供了分子视角。我们确定了5种编码参与干细胞维持的转录因子的基因，这些基因在COPD中被Slug下游和TGF-β抑制，但在正常的基础祖细胞中却没有。我们的结果通过揭示干细胞维持基因在这些细胞中受阻，其中TGF-β和Slug参与了这种失调，为在COPD中观察到的气道基础干细胞/祖细胞耗竭提供了分子视角。