Poor water solubility is one of the major challenges to the development of oral dosage forms containing active pharmaceutical ingredients (APIs). Polymorphism in APIs leads to crystals with different surface wettabilities and free energies, which can lead to different dissolution properties. Crystal size and habit further contribute to this variability. An important focus in pharmaceutical research has been on controlling the drug form to improve the solubility and thus bioavailability of APIs. In this regard, heterogeneous crystallization on surfaces and crystallization under confinement have become prominent forms of controlling polymorphism and drug crystal size and habits; however there has not been a thorough review into the emerging field of combining these approaches to control crystallization. This tutorial-style review addresses the major advances that have been made in controlling API forms using combined crystallization methods. By designing templates that not only control the surface functionality but also enable confinement of particles within a porous structure, these combined systems have the potential to provide better control over drug polymorph formation and crystal size and habit. This review further provides a perspective on the future of using a combined crystallization approach and suggests that combining surface templating with confinement provides the advantage of both techniques to rationally design systems for API nucleation.

中文翻译：

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结合表面模板和封闭来控制药物结晶

水溶性差是开发含有活性药物成分（API）的口服剂型的主要挑战之一。API中的多态性导致晶体具有不同的表面润湿性和自由能，这可能导致不同的溶解特性。晶体的大小和习惯进一步促成了这种可变性。药物研究的一个重要重点是控制药物形式以提高API的溶解度，从而提高其生物利用度。在这方面，表面上的异质结晶和在限制条件下的结晶已成为控制多态性和药物晶体尺寸和习惯的主要形式。然而，对于将这些方法结合起来控制结晶的新兴领域尚未进行全面的审查。本教程风格的评论介绍了使用组合的结晶方法在控制API表单方面取得的主要进步。通过设计不仅可以控制表面功能性而且还可以将颗粒限制在多孔结构中的模板，这些组合系统具有对药物多晶型物的形成以及晶体大小和习性提供更好控制的潜力。这篇评论进一步提供了关于使用组合结晶方法的未来的观点，并建议将表面模板与限制相结合提供了两种技术的优势，从而可以合理地设计API成核系统。通过设计不仅可以控制表面功能性而且还可以将颗粒限制在多孔结构中的模板，这些组合系统具有对药物多晶型物的形成以及晶体大小和习性提供更好控制的潜力。这篇评论进一步提供了关于使用组合结晶方法的未来的观点，并建议将表面模板与限制相结合提供了两种技术的优势，从而可以合理地设计API成核系统。通过设计不仅可以控制表面功能性而且还可以将颗粒限制在多孔结构中的模板，这些组合系统具有对药物多晶型物的形成以及晶体大小和习性提供更好控制的潜力。这篇评论进一步提供了关于使用组合结晶方法的未来的观点，并建议将表面模板与限制相结合提供了两种技术的优势，从而可以合理地设计API成核系统。