Acute ischemic stroke is one of the leading causes of death in developed countries and the most common cause of disability in adults worldwide. Despite advances in the understanding of stroke pathophysiology, therapeutic options remain limited. In this study, we explored the interaction of Shrm4 and the metabotropic gamma‐aminobutyric acid (GABA) receptors (GABAB) in ischemic stroke. A transient middle cerebral artery occlusion (MCAO) model was induced by filament insertion in Shrm4+/+ and wild‐type C57BL/6J mice, followed by reperfusion for up to 7 days. Baclofen was administered was used to activate GABAB in vivo during reperfusion. Neurological deficits, motor and memory functions, and infarct volume were determined in the various mouse groups. Furthermore, we also developed an oxygen‐glucose deprivation (OGD) cell model in primary neurons to test Shrm4/GABAB interactions in vitro. Shrm4 was observed to decrease infarct volume and neuronal cell loss in penumbra, and rescue neurological deficits in MCAO mice. Notably, Shrm4 also increased pole climbing speed, reduced foot faults, and increased escape latency in the Morris water maze test, while reducing neuron autophagy through an interaction with GABAB receptors. GABAB activation using baclofen further reduced OGD‐induced neuron damage in culture and stroke outcomes of MCAO, relative to Shrm4 alone. Taken together, Shrm4‐mediated GABAB activation confers neuroprotection by reducing neuronal autophagy in acute ischemic stroke.

中文翻译：

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Shrm4通过介导GABA B受体激活促进缺血性中风后的自噬抑制和神经保护

急性缺血性中风是发达国家的主要死亡原因之一，也是全世界成年人致残的最常见原因。尽管对中风病理生理学的理解有所进步，但治疗选择仍然有限。在这项研究中，我们探讨了 Shrm4 与代谢型 γ-氨基丁酸 (GABA) 受体 (GABAB) 在缺血性中风中的相互作用。通过在 Shrm4+/+ 和野生型 C57BL/6J 小鼠中插入细丝诱导短暂大脑中动脉闭塞 (MCAO) 模型，然后再灌注长达 7 天。施用巴氯芬用于在再灌注期间在体内激活 GABAB。在不同的小鼠组中确定了神经功能缺损、运动和记忆功能以及梗塞体积。此外，我们还在原代神经元中开发了氧-葡萄糖剥夺 (OGD) 细胞模型，以在体外测试 Shrm4/GABAB 相互作用。观察到 Shrm4 可减少半暗带中的梗塞体积和神经元细胞损失，并挽救 MCAO 小鼠的神经功能缺损。值得注意的是，在莫里斯水迷宫测试中，Shrm4 还增加了爬杆速度，减少了脚部错误，并增加了逃生潜伏期，同时通过与 GABAB 受体的相互作用减少了神经元自噬。相对于单独的 Shrm4，使用巴氯芬的 GABAB 激活进一步减少了 OGD 诱导的 MCAO 培养和中风结果中的神经元损伤。总之，Shrm4 介导的 GABAB 激活通过减少急性缺血性中风中的神经元自噬来赋予神经保护作用。并挽救 MCAO 小鼠的神经功能缺损。值得注意的是，在莫里斯水迷宫测试中，Shrm4 还增加了爬杆速度，减少了脚部错误，并增加了逃生潜伏期，同时通过与 GABAB 受体的相互作用减少了神经元自噬。相对于单独的 Shrm4，使用巴氯芬的 GABAB 激活进一步减少了 OGD 诱导的 MCAO 培养和中风结果中的神经元损伤。总之，Shrm4 介导的 GABAB 激活通过减少急性缺血性中风中的神经元自噬来赋予神经保护作用。并挽救 MCAO 小鼠的神经功能缺损。值得注意的是，在莫里斯水迷宫测试中，Shrm4 还增加了爬杆速度，减少了脚部错误，并增加了逃生潜伏期，同时通过与 GABAB 受体的相互作用减少了神经元自噬。相对于单独的 Shrm4，使用巴氯芬的 GABAB 激活进一步减少了 OGD 诱导的 MCAO 培养和中风结果中的神经元损伤。总之，Shrm4 介导的 GABAB 激活通过减少急性缺血性中风中的神经元自噬来赋予神经保护作用。相对于单独的 Shrm4，使用巴氯芬的 GABAB 激活进一步减少了 OGD 诱导的 MCAO 培养和中风结果中的神经元损伤。总之，Shrm4 介导的 GABAB 激活通过减少急性缺血性中风中的神经元自噬来赋予神经保护作用。相对于单独的 Shrm4，使用巴氯芬的 GABAB 激活进一步减少了 OGD 诱导的 MCAO 培养和中风结果中的神经元损伤。总之，Shrm4 介导的 GABAB 激活通过减少急性缺血性中风中的神经元自噬来赋予神经保护作用。