Infections caused by drug-resistant Staphylococcus aureus, especially vancomycin-intermediate Staphylococcus aureus (VISA), leave clinicians with limited therapeutic options for treatment. Persister cells is a leading cause of recalcitrant infection and antibiotic treatment failure, and there is no drug in clinical use that specifically targets persister cells currently. Here, we report a promising combination therapy of sodium new houttuyfonate (SNH) and berberine chloride (BBR) which is able to eradicate both growing and persistent drug-resistant Staphylococcus aureus. The susceptibility test showed SNH exhibited anti-MRSA activity with MIC90 at 64 μg/mL, while BBR showed weak anti-MRSA activity with MIC90 at 512 μg/mL. MICs of BBR in combination with 1/2 MIC SNH decreased by 4 to 64 folds compared with MICs of BBR alone. The results of time-killing assays revealed that the combined use of sub-MIC SNH and BBR offered an in vitro synergistic action against growing MRSA (including pathogenic MRSA) and VISA strains. More importantly, the combination of SNH and BBR was able to eradicate VISA Mu50 and pathogenic MRSA persister cells. The synergistic effect is likely related to the interruption of the cell membrane caused by SNH, which is confirmed by scanning electron microscope and membrane potential and permeability analysis. Our study provide a promising clinical curative strategy for combating drug-resistant S. aureus infections, especially for recalcitrant infections caused by persister cells.

中文翻译：

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新鱼腥草素钠与氯化小檗碱联合抗菌作用对生长和持续耐甲氧西林和万古霉素中间体金黄色葡萄球菌的抗菌作用

由耐药金黄色葡萄球菌引起的感染，尤其是万古霉素中间体金黄色葡萄球菌 (VISA)，使临床医生的治疗选择有限。持久细胞是顽固性感染和抗生素治疗失败的主要原因，目前临床上还没有专门针对持久细胞的药物。在这里，我们报告了一种有前景的新鱼腥草素钠 (SNH) 和氯化小檗碱 (BBR) 的联合疗法，该疗法能够根除生长中和持续存在的耐药金黄色葡萄球菌。药敏试验显示SNH表现出抗MRSA活性，MIC90为64 μg/mL，而BBR表现出较弱的抗MRSA活性，MIC90为512 μg/mL。与单独使用 BBR 的 MIC 相比，BBR 与 1/2 MIC SNH 组合的 MIC 降低了 4 至 64 倍。时间杀死试验的结果表明，亚 MIC SNH 和 BBR 的组合使用提供了体外协同作用，以对抗生长中的 MRSA（包括致病性 MRSA）和 VISA 菌株。更重要的是，SNH 和 BBR 的组合能够根除 VISA Mu50 和致病性 MRSA 持久细胞。协同效应可能与 SNH 引起的细胞膜中断有关，这通过扫描电镜和膜电位和通透性分析得到证实。我们的研究为对抗耐药性金黄色葡萄球菌感染，特别是由持久细胞引起的顽固性感染提供了一种有前景的临床治疗策略。更重要的是，SNH 和 BBR 的组合能够根除 VISA Mu50 和致病性 MRSA 持久细胞。协同效应可能与 SNH 引起的细胞膜中断有关，这通过扫描电镜和膜电位和通透性分析得到证实。我们的研究为对抗耐药性金黄色葡萄球菌感染提供了一种有前景的临床治疗策略，特别是对于由持久细胞引起的顽固性感染。更重要的是，SNH 和 BBR 的组合能够根除 VISA Mu50 和致病性 MRSA 持久细胞。协同效应可能与 SNH 引起的细胞膜中断有关，这通过扫描电镜和膜电位和通透性分析得到证实。我们的研究为对抗耐药性金黄色葡萄球菌感染提供了一种有前景的临床治疗策略，特别是对于由持久细胞引起的顽固性感染。