Metastasis remains an unsolved clinical challenge. Two crucial features of metastasizing cancer cells are a) their ability to dynamically move along the epithelial-hybrid-mesenchymal spectrum and b) their tumor-initiation potential or stemness. With increasing functional characterization of hybrid epithelial /mesenchymal (E/M) phenotypes along the spectrum, recent in vitro and in vivo studies have suggested an increasing association of hybrid E/M phenotypes with stemness. However, the mechanistic underpinnings enabling this association remain unclear. Here, we develop a mechanism-based mathematical modeling framework that interrogates the emergent nonlinear dynamics of the coupled network modules regulating E/M plasticity (miR-200/ZEB) and stemness (LIN28/let-7). Simulating the dynamics of this coupled network across a large ensemble of parameter sets, we observe that hybrid E/M phenotype(s) are more likely to acquire stemness relative to 'pure' epithelial or mesenchymal states. We also integrate multiple 'phenotypic stability factors' (PSFs) that have been shown to stabilize hybrid E/M phenotypes both in silico and in vitro - such as OVOL1/2, GRHL2, and NRF2 - with this network, and demonstrate that the enrichment of hybrid E/M phenotype(s) with stemness is largely conserved in the presence of these PSFs. Thus, our results offer mechanistic insights into recent experimental observations of hybrid E/M phenotype(s) being essential for tumor-initiation and highlight how this feature is embedded in the underlying topology of interconnected EMT and stemness networks.

中文翻译：

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混合E / M表型和词干：嵌入网络拓扑中的机械连接

转移仍然是尚未解决的临床挑战。转移性癌细胞的两个关键特征是：a）沿上皮-杂交-间充质光谱动态移动的能力； b）其肿瘤起始潜力或干性。随着沿谱图的混合上皮/间充质（E / M）表型的功能表征的增加，最近的体外和体内研究表明，混合E / M表型与干性之间的关联不断增加。但是，使这种关联的机制基础仍然不清楚。在这里，我们开发了一个基于机制的数学建模框架，该框架可以查询调节E / M可塑性（miR-200 / ZEB）和干度（LIN28 / let-7）的耦合网络模块的新兴非线性动力学。模拟整个参数集整体中此耦合网络的动力学，我们观察到，相对于“纯”上皮或间充质状态，混合E / M表型更有可能获得茎干。我们还集成了多个“表型稳定性因子”（PSF），这些因子已证明可以稳定计算机和体外杂化E / M表型（例如OVOL1 / 2，GRHL2和NRF2）与该网络，并证明其富集性在这些PSF的存在下，具有茎的杂种E / M表型的大部分保留。因此，我们的研究结果提供了对混合E / M表型对肿瘤启动至关重要的最新实验观察的机械洞察力，并强调了此功能如何嵌入互连的EMT和茎网络的基础拓扑中。我们观察到，相对于“纯”上皮或间充质状态，混合E / M表型更有可能获得茎干。我们还集成了多个“表型稳定性因子”（PSF），这些因子已证明可以稳定计算机和体外杂化E / M表型（例如OVOL1 / 2，GRHL2和NRF2）与该网络，并证明其富集性在这些PSF的存在下，具有茎的杂种E / M表型的大部分保留。因此，我们的研究结果提供了对混合E / M表型对肿瘤启动至关重要的最新实验观察的机械洞察力，并强调了此功能如何嵌入互连的EMT和茎网络的基础拓扑中。我们观察到，相对于“纯”上皮或间充质状态，混合E / M表型更有可能获得茎干。我们还集成了多个“表型稳定性因子”（PSF），这些因子已证明可以稳定计算机和体外杂化E / M表型（例如OVOL1 / 2，GRHL2和NRF2）与该网络，并证明其富集性在这些PSF的存在下，具有茎的杂种E / M表型的大部分保留。因此，我们的研究结果提供了对混合E / M表型对肿瘤启动至关重要的最新实验观察的机械洞察力，并强调了此功能如何嵌入互连的EMT和茎网络的基础拓扑中。我们还集成了多个“表型稳定性因子”（PSF），这些因子已证明可以稳定计算机和体外杂化E / M表型（例如OVOL1 / 2，GRHL2和NRF2）与该网络，并证明其富集性在这些PSF的存在下，具有茎的杂种E / M表型的大部分保留。因此，我们的研究结果提供了对混合E / M表型对肿瘤启动至关重要的最新实验观察的机械洞察力，并强调了此功能如何嵌入互连的EMT和茎网络的基础拓扑中。我们还集成了多个“表型稳定性因子”（PSF），这些因子已证明可以稳定计算机和体外杂化E / M表型（例如OVOL1 / 2，GRHL2和NRF2）与该网络，并证明其富集性在这些PSF的存在下，具有茎的杂种E / M表型的大部分保留。因此，我们的研究结果提供了对混合E / M表型对肿瘤启动至关重要的最新实验观察的机械洞察力，并强调了此功能如何嵌入互连的EMT和茎网络的基础拓扑中。并证明在这些PSF的存在下，杂交E / M表型具有茎的富集在很大程度上得以保留。因此，我们的研究结果提供了对混合E / M表型对肿瘤启动至关重要的最新实验观察的机械洞察力，并强调了此功能如何嵌入互连的EMT和茎网络的基础拓扑中。并证明在这些PSF的存在下，杂交E / M表型具有茎的富集在很大程度上得以保留。因此，我们的研究结果提供了对混合E / M表型对肿瘤启动至关重要的最新实验观察的机械洞察力，并强调了此功能如何嵌入互连的EMT和茎网络的基础拓扑中。