Statins belong to the most often prescribed medications, which efficiently normalise hyperlipidaemia and prevent cardiovascular complications in obese and diabetic patients. However, beside expected therapeutic results based on the inhibition of 3-hydroxyl-3-methylglutaryl-CoA reductase, these drugs exert multiple side effects of poorly understood characteristic. In this study, side effects of pravastatin and atorvastatin on EA.hy926 endothelial cell line were investigated. It was found that both statins activate proinflammatory response, elevate nitric oxide and reactive oxygen species (ROS) generation and stimulate antioxidative response in these cells. Moreover, only slight stimulation of the mitochondrial biogenesis and significant changes in the mitochondrial network organisation have been noted. Although biochemical bases behind these effects are not clear, they may partially be explained as an elevation of AMP-activated protein kinase (AMPK) activity and an increased activating phosphorylation of sirtuin 1 (Sirt1), which were observed in statins-treated cells. In addition, both statins increased nicotinamide N-methyltransferase (NNMT) protein level that may explain a reduced fraction of methylated histone H3. Interestingly, a substantial reduction of the total level of histone H3 in cells treated with pravastatin but not atorvastatin was also observed. These results indicate a potential additional biochemical target for statins related to reduced histone H3 methylation due to increased NNMT protein level. Thus, NNMT may directly modify gene activity.

中文翻译：

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阿托伐他汀和普伐他汀刺激一氧化氮和活性氧的产生，影响线粒体网络结构并提高内皮细胞中的烟酰胺 N-甲基转移酶水平

他汀类药物属于最常用的处方药，可有效使高脂血症正常化并预防肥胖和糖尿病患者的心血管并发症。然而，除了基于抑制 3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶 A 还原酶的预期治疗结果外，这些药物还会产生多种副作用，其特征知之甚少。在这项研究中，研究了普伐他汀和阿托伐他汀对 EA.hy926 内皮细胞系的副作用。发现这两种他汀类药物都会激活促炎反应，提高一氧化氮和活性氧 (ROS) 的生成，并刺激这些细胞的抗氧化反应。此外，仅注意到对线粒体生物发生的轻微刺激和线粒体网络组织的显着变化。尽管这些作用背后的生化基础尚不清楚，但它们可以部分解释为 AMP 活化蛋白激酶 (AMPK) 活性的升高和 Sirtuin 1 (Sirt1) 的活化磷酸化增加，这在他汀类药物处理的细胞中观察到。此外，这两种他汀类药物都增加了烟酰胺 N-甲基转移酶 (NNMT) 蛋白水平，这可以解释甲基化组蛋白 H3 的比例减少。有趣的是，还观察到用普伐他汀而非阿托伐他汀处理的细胞中组蛋白 H3 的总水平显着降低。这些结果表明他汀类药物的潜在额外生化靶标与由于 NNMT 蛋白水平增加导致的组蛋白 H3 甲基化降低有关。因此，NNMT 可以直接改变基因活性。它们可以部分解释为 AMP 活化蛋白激酶 (AMPK) 活性的升高和 Sirtuin 1 (Sirt1) 的活化磷酸化增加，这在他汀类药物处理的细胞中观察到。此外，这两种他汀类药物都增加了烟酰胺 N-甲基转移酶 (NNMT) 蛋白水平，这可以解释甲基化组蛋白 H3 的比例减少。有趣的是，还观察到用普伐他汀而非阿托伐他汀处理的细胞中组蛋白 H3 的总水平显着降低。这些结果表明他汀类药物的潜在额外生化靶标与由于 NNMT 蛋白水平增加导致的组蛋白 H3 甲基化降低有关。因此，NNMT 可以直接改变基因活性。它们可以部分解释为 AMP 活化蛋白激酶 (AMPK) 活性的升高和 Sirtuin 1 (Sirt1) 的活化磷酸化增加，这在他汀类药物处理的细胞中观察到。此外，这两种他汀类药物都增加了烟酰胺 N-甲基转移酶 (NNMT) 蛋白水平，这可以解释甲基化组蛋白 H3 的比例减少。有趣的是，还观察到用普伐他汀而非阿托伐他汀处理的细胞中组蛋白 H3 的总水平显着降低。这些结果表明他汀类药物的潜在额外生化靶标与由于 NNMT 蛋白水平增加导致的组蛋白 H3 甲基化降低有关。因此，NNMT 可以直接改变基因活性。两种他汀类药物都增加了烟酰胺 N-甲基转移酶 (NNMT) 蛋白水平，这可能解释了甲基化组蛋白 H3 的比例减少。有趣的是，还观察到用普伐他汀而非阿托伐他汀处理的细胞中组蛋白 H3 的总水平显着降低。这些结果表明他汀类药物的潜在额外生化靶标与由于 NNMT 蛋白水平增加导致的组蛋白 H3 甲基化降低有关。因此，NNMT 可以直接改变基因活性。两种他汀类药物都增加了烟酰胺 N-甲基转移酶 (NNMT) 蛋白水平，这可能解释了甲基化组蛋白 H3 的比例减少。有趣的是，还观察到用普伐他汀而非阿托伐他汀处理的细胞中组蛋白 H3 的总水平显着降低。这些结果表明他汀类药物的潜在额外生化靶标与由于 NNMT 蛋白水平增加导致的组蛋白 H3 甲基化降低有关。因此，NNMT 可以直接改变基因活性。这些结果表明他汀类药物的潜在额外生化靶标与由于 NNMT 蛋白水平增加导致的组蛋白 H3 甲基化降低有关。因此，NNMT 可以直接改变基因活性。这些结果表明他汀类药物的潜在额外生化靶标与由于 NNMT 蛋白水平增加导致的组蛋白 H3 甲基化降低有关。因此，NNMT 可以直接改变基因活性。