Disseminated tumour cells frequently exhibit a period of dormancy that renders them insensitive to targeting by chemotherapeutic agents, conversely the systemic delivery of chemotherapies can result in normal tissue damage. Using multiple mouse and human breast cancer models, we demonstrate that prior chemotherapy administration enhances metastatic colonisation and outgrowth. In vitro, chemotherapy treatment induces fibroblast senescence associated with a senescence associated secretory phenotype (SASP) that accelerates 3D tumour spheroid growth. These chemotherapy-treated fibroblasts, and their pro-tumourigenic function, can be effectively eliminated by targeting the anti-apoptotic protein BCL-xL. In vivo, chemotherapy treatment induces SASP expression in normal tissues, however the accumulation of senescent cells is limited and BCL-xL inhibitors are unable to reduce chemotherapy-enhanced metastasis. This likely reflects that chemotherapy-exposed normal tissues support metastatic colonisation via the secretion of pro-tumourigenic factors and remodelling of the extracellular matrix, but that damaged stromal cells do not enter a full BCL-xL-dependent senescence or switch their dependency to other anti-apoptotic BCL-2 family members. In summary, this study highlights the role of the metastatic microenvironment in controlling outgrowth of disseminated tumour cells and the need to identify novel therapeutic approaches to effectively limit the pro-tumourigenic effects of chemotherapy-induced normal tissue damage.

中文翻译：

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治疗引起的正常组织损伤促进乳腺癌转移

播散性肿瘤细胞经常表现出一段休眠期，这使得它们对化疗药物的靶向不敏感，相反，化疗药物的全身递送会导致正常组织损伤。使用多个小鼠和人类乳腺癌模型，我们证明先前的化疗可以增强转移定植和生长。在体外，化疗治疗会诱导与衰老相关分泌表型 (SASP) 相关的成纤维细胞衰老，从而加速 3D 肿瘤球体的生长。通过靶向抗凋亡蛋白 BCL-xL，可以有效消除这些经过化疗处理的成纤维细胞及其促肿瘤功能。在体内，化疗诱导正常组织中 SASP 表达，然而，衰老细胞的积累是有限的，BCL-xL 抑制剂无法减少化疗增强的转移。这可能反映出，化疗暴露的正常组织通过促肿瘤因子的分泌和细胞外基质的重塑来支持转移定植，但受损的基质细胞不会进入完全的 BCL-xL 依赖性衰老或将其依赖性转变为其他抗凋亡 BCL-2 家族成员。总之，本研究强调了转移微环境在控制播散性肿瘤细胞生长中的作用，以及需要确定新的治疗方法以有效限制化疗引起的正常组织损伤的促肿瘤作用。这可能反映出，化疗暴露的正常组织通过促肿瘤因子的分泌和细胞外基质的重塑来支持转移定植，但受损的基质细胞不会进入完全的 BCL-xL 依赖性衰老或将其依赖性转变为其他抗凋亡 BCL-2 家族成员。总之，本研究强调了转移微环境在控制播散性肿瘤细胞生长中的作用，以及需要确定新的治疗方法以有效限制化疗引起的正常组织损伤的促肿瘤作用。这可能反映出，化疗暴露的正常组织通过促肿瘤因子的分泌和细胞外基质的重塑来支持转移定植，但受损的基质细胞不会进入完全的 BCL-xL 依赖性衰老或将其依赖性转变为其他抗凋亡 BCL-2 家族成员。总之，本研究强调了转移微环境在控制播散性肿瘤细胞生长中的作用，以及需要确定新的治疗方法以有效限制化疗引起的正常组织损伤的促肿瘤作用。但受损的基质细胞不会进入完全 BCL-xL 依赖性衰老或将其依赖性转变为其他抗凋亡 BCL-2 家族成员。总之，本研究强调了转移微环境在控制播散性肿瘤细胞生长中的作用，以及需要确定新的治疗方法以有效限制化疗引起的正常组织损伤的促肿瘤作用。但受损的基质细胞不会进入完全 BCL-xL 依赖性衰老或将其依赖性转变为其他抗凋亡 BCL-2 家族成员。总之，本研究强调了转移微环境在控制播散性肿瘤细胞生长中的作用，以及需要确定新的治疗方法以有效限制化疗引起的正常组织损伤的促肿瘤作用。