Retinitis pigmentosa (RP) is a group of inherited eye disorders with progressive degeneration of photoreceptors in the retina, ultimately leading to partial or complete blindness. The mechanisms underlying photoreceptor degeneration are not yet completely understood. Neuroinflammation is reported to play a pathological role in RP. However, the mechanisms that trigger neuroinflammation remain largely unknown. To address this question, we investigated the role of cyclooxygenase-1 (COX-1), a key enzyme in the conversion of arachidonic acid to proinflammatory prostaglandins, in the rd10 mouse model of RP. We backcrossed COX-1 knockout mice (COX-1−/−) onto the rd10 mouse model of RP and investigated the impact of COX-1 deletion on neuroinflammation in the resulting COX-1−/−/rd10 mouse line, using a combination of immunocytochemistry, flow cytometry, qPCR, ELISA, and a series of simple visual tests. We found that genetic ablation or pharmacological inhibition of COX-1 alleviated neuroinflammation and subsequently preserved retinal photoreceptor and function and visual performance in rd10 mice. Moreover, we observed that the pharmacological inhibition of the prostaglandin E2 (PGE2) EP2 receptors largely replicated the beneficial effects of COX-1 deletion, suggesting that EP2 receptor was a critical downstream effector of COX-1-mediated neurotoxicity in rd10 mice. Our data suggest that the COX-1/PGE2/EP2 signaling pathway was partly responsible for significantly increased neuroinflammation and disease progression in rd10 mice, and that EP2 receptor could be targeted therapeutically to block the pathological activity of COX-1 without inducing any potential side effects in treating RP patients.

中文翻译：

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Cyclooxygenase-1 在视网膜色素变性小鼠模型中介导神经炎症和神经毒性

视网膜色素变性 (RP) 是一组遗传性眼病，视网膜中的光感受器进行性退化，最终导致部分或完全失明。光感受器变性的潜在机制尚未完全了解。据报道，神经炎症在 RP 中起病理作用。然而，引发神经炎症的机制在很大程度上仍然未知。为了解决这个问题，我们在 RP 的 rd10 小鼠模型中研究了环氧合酶-1 (COX-1)，一种将花生四烯酸转化为促炎前列腺素的关键酶。我们将 COX-1 敲除小鼠 (COX-1−/−) 回交到 RP 的 rd10 小鼠模型上，并使用组合研究了 COX-1 缺失对所得 COX-1−/−/rd10 小鼠系中神经炎症的影响免疫细胞化学、流式细胞术、qPCR、ELISA 和一系列简单的视觉测试。我们发现 COX-1 的基因消融或药理学抑制减轻了神经炎症，随后保留了 rd10 小鼠的视网膜光感受器和功能和视觉表现。此外，我们观察到前列腺素 E2 (PGE2) EP2 受体的药理学抑制在很大程度上复制了 COX-1 缺失的有益作用，表明 EP2 受体是 COX-1 介导的 rd10 小鼠神经毒性的关键下游效应物。我们的数据表明，COX-1/PGE2/EP2 信号通路是导致 rd10 小鼠神经炎症和疾病进展显着增加的部分原因，并且可以治疗靶向 EP2 受体以阻断 COX-1 的病理活性，而不会诱发任何潜在的副作用治疗 RP 患者的效果。ELISA，以及一系列简单的视觉测试。我们发现 COX-1 的基因消融或药理学抑制减轻了神经炎症，随后保留了 rd10 小鼠的视网膜光感受器和功能和视觉表现。此外，我们观察到前列腺素 E2 (PGE2) EP2 受体的药理学抑制在很大程度上复制了 COX-1 缺失的有益作用，这表明 EP2 受体是 COX-1 介导的 rd10 小鼠神经毒性的关键下游效应物。我们的数据表明，COX-1/PGE2/EP2 信号通路是导致 rd10 小鼠神经炎症和疾病进展显着增加的部分原因，并且可以治疗靶向 EP2 受体以阻断 COX-1 的病理活性，而不会诱发任何潜在的副作用治疗 RP 患者的效果。ELISA，以及一系列简单的视觉测试。我们发现 COX-1 的基因消融或药理学抑制减轻了神经炎症，随后保留了 rd10 小鼠的视网膜光感受器和功能和视觉表现。此外，我们观察到前列腺素 E2 (PGE2) EP2 受体的药理学抑制在很大程度上复制了 COX-1 缺失的有益作用，这表明 EP2 受体是 COX-1 介导的 rd10 小鼠神经毒性的关键下游效应物。我们的数据表明，COX-1/PGE2/EP2 信号通路是导致 rd10 小鼠神经炎症和疾病进展显着增加的部分原因，并且可以治疗靶向 EP2 受体以阻断 COX-1 的病理活性，而不会诱发任何潜在的副作用治疗 RP 患者的效果。以及一系列简单的视觉测试。我们发现 COX-1 的基因消融或药理学抑制减轻了神经炎症，随后保留了 rd10 小鼠的视网膜光感受器和功能和视觉表现。此外，我们观察到前列腺素 E2 (PGE2) EP2 受体的药理学抑制在很大程度上复制了 COX-1 缺失的有益作用，这表明 EP2 受体是 COX-1 介导的 rd10 小鼠神经毒性的关键下游效应物。我们的数据表明，COX-1/PGE2/EP2 信号通路是导致 rd10 小鼠神经炎症和疾病进展显着增加的部分原因，并且可以靶向治疗 EP2 受体以阻断 COX-1 的病理活性，而不会诱导任何潜在的副作用治疗 RP 患者的效果。以及一系列简单的视觉测试。我们发现 COX-1 的基因消融或药理学抑制减轻了神经炎症，随后保留了 rd10 小鼠的视网膜光感受器和功能和视觉表现。此外，我们观察到前列腺素 E2 (PGE2) EP2 受体的药理学抑制在很大程度上复制了 COX-1 缺失的有益作用，这表明 EP2 受体是 COX-1 介导的 rd10 小鼠神经毒性的关键下游效应物。我们的数据表明，COX-1/PGE2/EP2 信号通路是导致 rd10 小鼠神经炎症和疾病进展显着增加的部分原因，并且可以治疗靶向 EP2 受体以阻断 COX-1 的病理活性，而不会诱发任何潜在的副作用治疗 RP 患者的效果。